(一)治療
CML的療效判斷包括血液學(xué)緩解、細胞遺傳學(xué)緩解(即Ph 細胞消失率)和分子生物學(xué)緩解(即BCR-ABL融合基因轉陰率)，由于此三種不同的緩解程度與CML患者的生存期顯著(zhù)相關(guān)，因此現代CML治療的主要目的是如何提高后兩者的緩解率，爭取患者獲得長(cháng)期無(wú)病生存。
1.常規治療 CML就診或復發(fā)時(shí)常有高尿酸癥，因此，治療前應予別 嘌醇300mg/d，口服，并充分補液以維持尿量;如果患者有大量細胞溶解的危險因素，則別 嘌醇給藥量及給藥次數均應增加，并應維持尿量在150ml/h。由于別 嘌醇可出現過(guò)敏性皮炎，因此在白細胞數下降至正常、脾大明顯縮小、無(wú)明顯高尿酸血癥后應停用。
2.單藥化療
(1)白消安(馬利蘭)：是第一個(gè)廣泛應用于CML治療的化療藥物。其療效于1968年經(jīng)隨機比較得以肯定。常用劑量為4～6mg/d，口服。由于該藥有明顯的后效應，因此當白細胞計數下降至30×109/L左右應減量或停藥。大部分患者需維持治療，維持劑量可降至2mg，口服，2次/周，約95%的慢性期患者有效，白細胞計數下降、脾縮小、血細胞比容升高、一般狀況恢復正常。
白消安(馬利蘭)治療常不能使Ph染色體消失，白消安(馬利蘭)治療的目的是控制慢性期，減少死亡率。
該藥的主要副作用有嚴重骨髓抑制、皮膚色素沉著(zhù)、乏力、發(fā)熱和腹瀉為特征的類(lèi)似于腎上腺皮質(zhì)功能不全的綜合征和肺纖維化。
(2)羥基脲：1993年通過(guò)隨機對照系列比較證實(shí)羥基脲(HU)優(yōu)于白消安(馬利蘭)。其中位生存期刪組明顯好于BUS組(分別為58個(gè)月和45個(gè)月)，5年生存率分別為44%和32%。由于該藥毒性小，可延長(cháng)CML慢性期和有利于患者進(jìn)行造血干細胞移植等優(yōu)點(diǎn)，現已成為CML的首選化學(xué)治療藥物。依白細胞計數，起始劑量為1～4g/d，口服;當白細胞下降至20×109/L時(shí)改為l～2g/d，維持量為0.5～2.0g/d;當白細胞計數下降至5×109/L時(shí)應暫停。HU的副作用輕，可有皮膚丘疹、骨髓細胞巨幼變、大紅細胞增多、月經(jīng)量增多、禿發(fā)等，但骨髓抑制少，沒(méi)有發(fā)生肺纖維化者。部分患者可有Ph染色體陽(yáng)性率減低。最近有研究發(fā)現羥基脲(HU)可延緩CML患者骨髓纖維化的發(fā)生，對早期輕度纖維化患者有逆轉作用。
(3)靛玉紅及其衍生物甲異靛：靛玉紅和甲異靛是中國醫學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所經(jīng)過(guò)20多年研究首創(chuàng )用于治療CNL的新藥。單用靛玉紅100～300mg/d，分3～4次口服，總有效率為95.8%。單用甲異靛75～150mg/d，分3次口服，總緩解率為80.6%。與BUS和HU相比，其縮脾效果明顯好于前者。最近，研究證實(shí)甲異靛長(cháng)期療效與HU相似，甲異靛聯(lián)合羥基脲(HU)可明顯延長(cháng)患者慢性期，降低患者5年急變率。部分患者可有Ph染色體陽(yáng)性率減低。主要副作用有不同程度的骨關(guān)節疼痛、惡心、納差、腹痛、腹瀉等消化道反應，極少在治療期間出現骨髓抑制。
(4)其他：國內外有單用環(huán)磷酰胺、巰嘌呤(6-巰基嘌呤)、氧芬胂(馬法蘭)、苯丁酸氮芥(瘤可寧)、二溴甘露醇、烏拉非汀(合520)、秋水仙胺、二溴衛矛醇、卡波醌、三尖杉堿等治療CML慢性期患者，這些藥物雖均對CML有效，但沒(méi)有一種藥物的療效比BUS或HU好。最近有長(cháng)療程高三杉尖酯堿2.5mg/(m2·d)，靜滴，第1～14天，使6% CML患者獲得完全細胞遺傳學(xué)緩解的報道。
3.干擾素治療 1983年Talpaz等報道單用天然干擾素(IFN)治療CML CP患者51例，其中71%(36例)獲血液學(xué)緩解，且7例(14%)Ph染色體消失。此后關(guān)于天然和重組干擾素治療CML的療效觀(guān)察表明血液學(xué)緩解率為61%～80%(中位64%)，29%～65%的患者有不同程度的細胞遺傳學(xué)緩解，現已成為CML的首選治療藥物。
盡管迄今關(guān)于干擾素(IFN)治療CML取得了一些共識：①天然干擾素與重組人干擾素治療CML療效相似;②持續用藥比間歇用藥好，大劑量比小劑量療效好，初治病例的血液學(xué)完全緩解明顯比復治者高，加速期的療效比慢性期差;③肌內注射或皮下注射比靜脈注射好。但仍存在諸多問(wèn)題尚待解決：A. 干擾素(IFN)是否可以延長(cháng)CML患者生存期：最近發(fā)表的干擾素(IFN)治療CML的大系列隨機對照研究結果不一致，意大利協(xié)作組和英國MCR的結果顯示干擾素(IFN)治療組較羥基脲(HU)(或白消安(BUS))治療組生存期明顯延長(cháng)，二者有顯著(zhù)性差異，而德國CML研究組的結果則發(fā)現二者生存期并無(wú)區別;B. 干擾素(IFN)的最適劑量和用藥時(shí)間：至今尚無(wú)一致意見(jiàn)，但一般為干擾素(IFN)的起始劑量應為5MU/(m2·d)，2～3周后劑量增至9～12MU/d，或達到獲顯著(zhù)血液學(xué)療效[即WBC計數(2～4)×109/L，血小板計數接近50×109/L]的最大耐受量及患者出現毒性癥狀需要減少劑量。可望獲細胞遺傳學(xué)緩解的最短時(shí)間為6 個(gè)月，一般用至病情進(jìn)展或出現不可耐受的藥物毒性;C. 干擾素(IFN)種類(lèi)與療效的關(guān)系：現一般認為各種不同種類(lèi)的干擾素a臨床療效無(wú)差別，干擾素γ療效不清，干擾素α聯(lián)合干擾素γ不能提高療效;D. 干擾素(IFN)聯(lián)合其他化療藥物如羥基脲、小劑量阿糖胞苷20mg/(m2·d)×10天已有Ⅱ期臨床觀(guān)察，表明療效優(yōu)于單用IFN。
干擾素(IFN)治療CML的早期常見(jiàn)副反應有發(fā)熱、畏寒、流感樣癥狀、頭痛等，持續約幾天至2個(gè)月;晚期可有持續乏力、食欲下降、體重下降，少數病例可有貧血、血小板減少、肝腎功能損害、禿發(fā)，有時(shí)有骨骼、肌肉疼痛及甲狀腺功能低下、憂(yōu)郁等，嚴重者可有心絞痛、注意力不集中、記憶力減退及昏睡等神經(jīng)系統毒性表現。劑量減少時(shí)以上癥狀可減輕或消失，給予小劑量解熱鎮痛藥如對乙酰氨基酚(撲熱息痛)等可解除上述副作用。
4. 伊馬替尼(ST1571、格列衛) 1998年6月伊馬替尼(STl57l)(亦稱(chēng)CGP57148或Gleevec)開(kāi)始Ⅰ期臨床試驗，共83例干擾素治療失敗的慢性期CML患者，按25～1000mg/d共分14個(gè)劑量組接受了治療，結果證實(shí)獲最大臨床療效的最低劑量為300mg/d，54例接受300mg/d或以上劑量的患者中53例(98%)獲完全血液學(xué)緩解，31%的患者獲顯著(zhù)細胞遺傳學(xué)緩解。受此結果鼓舞，58例慢粒急變或Ph 急性白血病患者接受了治療，劑量為300～1000mg/d，55%(21/38例)的CML急粒變和70%(14/20例)的Ph ALL患者獲血液學(xué)療效。其后454例CP CML、181例AP CML和229例CML急粒變患者進(jìn)入了Ⅱ期臨床試驗，完全血液學(xué)緩解率分別為91%、69%和29%，顯著(zhù)細胞遺傳學(xué)緩解率分別為55%、24%和16%。2001年5月10日該藥獲美國FDA批準上市，現正在全球范圍進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗。
伊馬替尼(ST1571)的作用機制是抑制BCR-ABL融合基因的酪氨酸激酶活性。迄今，伊馬替尼(STl571)的最適臨床使用劑量尚不十分明確，CP CML的推薦起始劑量為400mg/d，加速期(急變期)推薦起始劑量為600mg/d，無(wú)效患者可增量至800mg/d。由于伊馬替尼(STl571)的半衰期為14～16 h，因此1次/d給藥即可。主要副作用有骨髓抑制、惡心、肌肉痙攣、骨骼疼痛、關(guān)節痛、皮疹、腹瀉、水腫、體液潴留和肝功能受損等。
5.聯(lián)合化療 采用阿糖胞苷、蒽環(huán)類(lèi)藥物、硫鳥(niǎo)嘌呤(6-TG)、環(huán)磷酰胺、門(mén)冬酰胺酶、巰嘌呤(6-MP)、依托泊苷(VP-16)和白消安(馬利蘭)等藥物組成不同的聯(lián)合強烈化療方案治療CML，Ph染色體減少率高于常規單藥治療。但絕大部分研究表明并不能明顯延長(cháng)生存期(表3)。最近人們又采用聯(lián)合化療加 干擾素a療法試圖提高生存率和細胞遺傳學(xué)緩解率，但迄今結果并不理想。
6.造血干細胞移植(SCT)
(1)自體干細胞移植(ASCT)：CP CML患者采用ASCT的結果表明，CP期進(jìn)行凈化干細胞的ASCT能明顯延長(cháng)CML的生存期。
近年來(lái)，人們采用聯(lián)合化療動(dòng)員Ph-外周血干細胞，干擾素α單獨或聯(lián)合羥基脲治療CML等“體內凈化”和長(cháng)期骨髓細胞培養、4-HC和ASTA-Z等藥物、干擾素、反義寡核苷酸等“體外凈化”方法來(lái)篩選Ph-外周血干細胞，盡管使ASCT后Ph轉陰率有所提高，但凈化干細胞移植患者的生存率并無(wú)明顯提高。最近，McGlare等總結分析歐美8個(gè)BMT中心報告的ASCT治療CML的效果，200例患者中，CP142例，AP30例，BP或第二次慢性期((CP2)28例，中位年齡42歲，診斷至移植的中位時(shí)間為15個(gè)月，123例干細胞來(lái)源于骨髓，73例來(lái)源于外周血，有21例骨髓經(jīng)體外10天培養凈化，23例骨髓經(jīng)干擾素γ凈化，移植后中位隨訪(fǎng)48個(gè)月，CP期移植的患者5年生存率為95%±5%，AP期為27%±10%，而急變后移植的患者全部于移植后2年半內死亡。預后分析表明：年齡>40歲和診斷至移植的時(shí)間過(guò)長(cháng)為不利因素，而干細胞來(lái)源(骨髓或外周血)及“體外凈化”對生存無(wú)影響。
(2)異體干細胞移植(Allo-SCT)：迄今異體骨髓移植(Allo-BMT)是惟一可以治愈CML的手段。CP移植的存活率比在A(yíng)P或BP好，且復發(fā)率低。CP、AP、BP移植后3年存活率分別為55%～70%、10%～30%、0～20%，復發(fā)率分別為20%、50%和75%。BMT前接受過(guò)BUS治療的患者療效差，且3年無(wú)病生存率(DFS)為45%，而接受過(guò)HU治療者則可為61%。IFN-a治療對BMT治療療效無(wú)影響。各種預處理方案如Cy+TBI、白消安(BUS)+Cy對療效無(wú)明顯影響。Allo-BMT的主要移植相關(guān)死亡原因是GVHD。去T細胞Allo-BMT雖然可以降低GVHD發(fā)生率，但復發(fā)率則明顯增高，提示移植物抗白血病(GVL)效應是Allo-BMT治療CML顯示療效的重要因素。
盡管Allo-BMT治療CML取得了滿(mǎn)意的效果，但僅有20%～25%的患者有HLA匹配的同胞供體。近年來(lái)，對無(wú)關(guān)供體的Allo-BMT治療CML的研究已取得了可喜的成績(jì)，2年DFS為31%，但其移植失敗率高達16%，Ⅲ和Ⅳ級急性GVHD發(fā)生率約為54%，嚴重慢性GVHD亦高達52%。
最近已有研究表明應用異體外周血干細胞移植比Allo-BMT、移植后髓系和免疫重建要快，二者近期療效相似，遠期療效尚待確定。此外，相關(guān)的/無(wú)關(guān)的臍血移植、非骨髓清除性造血干細胞移植也有初步報道。
為了更好地指導臨床選擇合適的患者進(jìn)行異體外周血和骨髓移植，歐洲外周血和骨髓移植組根據3142例患者的資料，提出了預后判定積分系統(表4)。根據該積分系統，積分為0、1、2、3、4、5和6的患者其5年無(wú)病生存率分別為72%、70%、62%、48%、40%、18%和22%，移植相關(guān)死亡率為20%、23%、31%、46%、51%、71%和73%。
異基因移植后復發(fā)患者的治療包括第2次移植，rIFN-α和供體白細胞輸注(donor Leukocyte infusion，DLI可使約75%患者再獲CR，血液學(xué)復發(fā)患者8年存活率可達60%，細胞遺傳學(xué)復發(fā)患者8年存活率約80%，達細胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)療效的中位時(shí)間為4～6個(gè)月，那些細胞遺傳學(xué)/血液學(xué)復發(fā)者、移植時(shí)為第一次慢性期(CPI)、移植后緩解時(shí)間1年以上、移植后無(wú)慢性GVHD、為嵌合體造血的患者療效較佳。
7.急變期的治療 急性髓系細胞變患者可采用原發(fā)性AML治療方案，但CR率<20%，且完全緩解期僅幾周或幾個(gè)月。25%～35%的急變患者為急淋變或雙表型白血病變，盡管采用VDLP方案約60%的患者有效，約有1/3患者可返回CP2，但其總生存率亦僅為4～6個(gè)月，造血干細胞移植3年DFS可達15%～20%。
8.新的治療方法
(1)“良性”祖細胞篩選和擴增：已有實(shí)驗證實(shí)在CML患者骨髓CD34 、HLA-DR-組分中可以富集Ph-的造血祖細胞，因此可以據此篩選非白血病性干/祖細胞，通過(guò)體外擴增后用于移植。另一種方法是根據“正常”細胞和白血病細胞對細胞因子的不同反應，用干細胞因子缺陷的基質(zhì)來(lái)進(jìn)行長(cháng)期培養有利于“良性”細胞增長(cháng)等特征來(lái)進(jìn)行細胞的功能篩選。可以預測，隨著(zhù)富集和擴增方法的不斷改進(jìn)，富集Ph-細胞進(jìn)行體外擴增后用于移植是今后CML的治療方向之一。
(2)反義寡核苷酸：以BCR/ABL為靶標設計的反義寡核苷酸(amtisense oligonucleotide)可以降低BCR/ABL的轉錄水平和體外培養的CML細胞的增長(cháng)(可能通過(guò)誘導凋亡)，現主要用作CML自身干細胞移植的“凈化”。已有用BCR/ABL和C-MYB反義寡核苷酸體外凈化后骨髓成功植活和獲部分細胞遺傳學(xué)緩解的初步報道。反義寡核苷酸聯(lián)合化療藥物方案現已在SCID小鼠動(dòng)物實(shí)驗證實(shí)可顯著(zhù)延緩白血病的發(fā)生。
(3)基因治療：已有用反轉錄病毒載體構建的BCR/ABL反義基因聯(lián)合一個(gè)甲氨蝶呤(MT)X耐藥基因的所謂“雙基因治療策略”的報道，體外實(shí)驗結果表明該方法可用于CML自身干細胞移植體外凈化和移植后化療，以進(jìn)一步根除微小殘留病。
(4)免疫調節治療：現已有具有免疫源性的P210 BCR/ABL融合片段和結合主要組織相容性工類(lèi)抗原等位基因復合物多肽的報道，亦已建立識別BCR/ABL表達細胞的肽特異性CD4 T細胞系，體外實(shí)驗證實(shí)利用肽特異性CD4 T細胞可以使P210 b3a2產(chǎn)物降解。這些結果提示可以用人T細胞介導的腫瘤相關(guān)抗原的識別來(lái)進(jìn)行CML的治療。此外，有治療潛能的還有白介素-2激活NK細胞和細胞毒T細胞。CML患者自身NK細胞能抑制CML祖細胞生長(cháng)，因此，可利用自身激活的NK細胞經(jīng)體外擴增后用于自身干細胞移植凈化和CML免疫治療。最近，又有實(shí)驗發(fā)現CML患者骨髓體外培養獲得的樹(shù)狀突細胞能刺激自身細胞，并具有抗增殖作用，而抗正常骨髓活性極低，提示該方法可用于CML的過(guò)繼免疫治療。
9.治療策略的選擇 隨著(zhù)CML治療方法的不斷增多，如何根據病人具體情況制訂出一個(gè)最佳的個(gè)體化治療方案已成為每位血液學(xué)工作者面臨的一個(gè)問(wèn)題，已提出了幾個(gè)CML治療選擇模式;最近美國血液學(xué)會(huì )組織全世界CML專(zhuān)家詳盡分析了迄今發(fā)表的CML治療較有價(jià)值的文獻資料，提出一個(gè)CML治療指南：①首先根據患者年齡、身體狀況，是否有相關(guān)的或無(wú)關(guān)的骨髓供體決定是否進(jìn)行干細胞移植;②如果選擇非移植治療方案則應作出一個(gè)詳盡的給藥方案，如，用rIFN-a，必須對其劑量、療程是否聯(lián)用羥基脲或阿糖胞苷作出決定;③應制定一個(gè)系統計劃來(lái)觀(guān)察細胞遺傳學(xué)療效程度和起效時(shí)間及分子生物學(xué)療效;④一旦明確了診斷和治療意見(jiàn)，作出涉及治療療效和病人意愿的改動(dòng)時(shí)必須經(jīng)過(guò)審查。
(二)預后
目前尚無(wú)可靠的預測方法，但是大量研究證實(shí)：年齡、脾臟大小、血小板計數、外周血或骨髓中原始細胞比例、嗜堿性粒細胞比例均為影響預后的因素。1984年Sokal提出一個(gè)預測危險比率(risk ratio，RR)的公式，以年齡(年)、脾(肋中線(xiàn)下cm)、血小板數(109/L)及血中原粒細胞數(%)為變量。公式如下：
RR={0.0116(年齡-43.4)+0.0345(脾-7.51)+0.188[(血小板數/700)2-O.563]+0.087(原粒-2.10)}
RR<0.8為低危，RR<0.8～1.2為中危，RR>1.2為高危。有資料表明低危組中位存活期為60個(gè)月，中危組為46個(gè)月，高危組32個(gè)月。但是對于接受IFN治療的患者，此公式的判斷結果不肯定，而對IFN治療的反應則是影響預后的重要因素。