(一)治療
對卵巢癌復發(fā)的診斷應該做到定性、定位和分型，根據不同的情況進(jìn)行個(gè)體化治療。為了正確合理地治療復發(fā)卵巢癌及客觀(guān)評價(jià)不同單位的治療療效，將復發(fā)卵巢癌患者進(jìn)行如下分類(lèi)：①化療敏感型卵巢癌;②耐藥性卵巢癌;③持續性卵巢癌;④難治性卵巢癌。在制定二線(xiàn)治療方案時(shí)，常把耐藥性、頑固性和難治性卵巢癌考慮為一組，而對鉑類(lèi)藥物敏感的復發(fā)癌常被分開(kāi)考慮。手術(shù)對復發(fā)性卵巢上皮癌的治療價(jià)值尚未確定，應掌握好手術(shù)的指征和時(shí)機。可用于卵巢癌二線(xiàn)化療的藥物有了很大的發(fā)展，但是分析目前的資料，總的有效率也就徘徊于10%～20%，療效有限而且維持時(shí)間短。因此，對卵巢癌復發(fā)治療總的原則是姑息而不是為了治愈，生存質(zhì)量是再次治療時(shí)最應該考慮的因素。
隨著(zhù)手術(shù)技術(shù)的提高和新的有效化療藥物的問(wèn)世，卵巢癌的近期療效有了較大改善，只要患者接受了滿(mǎn)意的腫瘤細胞減滅術(shù)和正規的以鉑類(lèi)藥物和紫杉醇為基礎的化療，80%上的患者都有可能產(chǎn)生有效反應。然而，絕大多數晚期卵巢癌患者容易復發(fā)，并可能發(fā)展為耐藥，對復發(fā)性卵巢癌的處理是臨床上較為棘手的問(wèn)題。如何正確處理復發(fā)性卵巢上皮癌，是當前婦科腫瘤臨床最為常見(jiàn)和急需解決的問(wèn)題。但在治療方法、處理策略等方面還存在著(zhù)一些分歧，至今國內外尚無(wú)統一意見(jiàn)。
1.治療目的 總的原則是姑息而不是為了治愈。盡管二次治療鉑類(lèi)敏感的患者，可能觀(guān)察到無(wú)疾病進(jìn)展期與總的生存時(shí)間延長(cháng)，耐藥性卵巢癌患者對某些二線(xiàn)藥物也能夠產(chǎn)生暫時(shí)有意義的主觀(guān)或客觀(guān)緩解;但是，再次治療并不具有真正的治愈價(jià)值。生存質(zhì)量是再次治療時(shí)最應該考慮的因素。
2.治療方案的選擇和制定 應根據患者既往治療的反應性、完全緩解的時(shí)間間隔和是否符合臨床試驗的人選標準等因素，制定個(gè)體化治療方案。首先必須了解初次手術(shù)情況、有無(wú)先期化療、術(shù)后化療、包括方案、途徑、療效與不良反應等，其中以停藥與復發(fā)之間的時(shí)間間隔最為重要。間隔越長(cháng)，再次治療出現緩解的機會(huì )越大。時(shí)間間隔有助于制定二線(xiàn)的治療方案，其時(shí)間長(cháng)短可能就起到判定化療敏感與否的替代性腫瘤標志物的作用，不容忽視。可以這樣認為，有比較好的二線(xiàn)化療方案的選擇余地，才考慮能否再次手術(shù)。相當一部分晚期復發(fā)病例化療敏感，停藥超過(guò)6個(gè)月尤其是2年以上才復發(fā)的患者，半數以上對化療有反應。盡管在以鉑類(lèi)為基礎的化療中，觀(guān)察到藥物耐藥與敏感兩者之間的差異，但是一般而言這些結果可外推到其他療法。對大多數藥物而言，耐藥模式與藥物作用的機制是有差別的，而且聯(lián)合化療的耐藥并不意味著(zhù)對方案中所有的藥物均耐藥。因此，相當比例的鉑類(lèi)耐藥病人，有可能對單獨使用紫杉醇或已證實(shí)對卵巢癌二線(xiàn)治療有一定作用的藥物起反應。
3.根據復發(fā)的類(lèi)型制定治療策略
(1)化療敏感型卵巢癌：對鉑類(lèi)及紫杉醇等均可能保留一定的敏感性。一般認為，停鉑類(lèi)化療的時(shí)間越長(cháng)，再治療緩解的可能性越大;初次治療后無(wú)病生存超過(guò)2年，重新治療緩解的可能性最大。可選擇與一線(xiàn)化療相似的方案，包括順鉑、卡鉑、紫杉醇等;也可選擇目前明確有效的二線(xiàn)化療藥物;單藥或多藥聯(lián)合應用。但是，尚無(wú)前瞻、隨機臨床試驗表明，對生存率與生存質(zhì)量而言，聯(lián)合化療優(yōu)于單藥的序貫療法。也有學(xué)者認為，過(guò)早使用鉑類(lèi)再次治療，有導致血液與非血液系統毒性累積之虞，限制其他二線(xiàn)藥物的應用。此外，重新治療之初這類(lèi)患者一般能夠耐受多療程的治療，較有可能對特定的方案產(chǎn)生療效，因而可參與臨床二期試驗，用于評估新的化療措施。鉑類(lèi)敏感的患者，單獨采用鉑類(lèi)化療抑或先二次手術(shù)后實(shí)施輔助的鉑類(lèi)化療，其中位生存時(shí)間似乎無(wú)明顯差異，但是，這種一致性需要前瞻性隨機試驗研究加以證實(shí)。
(2)持續性卵巢癌：晚期卵巢上皮癌不理想的腫瘤細胞減滅術(shù)后殘余灶較大，治療緩解的可能性也大，可認為是對化療有潛在性反應的持續性卵巢癌;治療的重點(diǎn)在于最大限度地延長(cháng)無(wú)進(jìn)展的時(shí)間間隔，可以繼續使用已經(jīng)產(chǎn)生療效的藥物，包括增加幾個(gè)療程的鉑類(lèi)、單用紫杉醇、紫杉醇聯(lián)合用藥或者選擇已經(jīng)證實(shí)為卵巢癌二線(xiàn)治療中顯效的藥物，理想的療程數尚未明了，能否改善長(cháng)期的臨床療效也不清楚。理想的腫瘤細胞減滅術(shù)后殘余灶較小，經(jīng)系統化療依然存在小病灶或者鏡下病變，藥物耐藥的可能性大，重點(diǎn)應該在于發(fā)掘無(wú)交叉耐藥性的治療方案;可以考慮增加藥物劑量強度，譬如，腹腔化療與骨髓或者自身干細胞移植支持的大劑量靜脈化療，最大限度地延長(cháng)緩解和無(wú)進(jìn)展的時(shí)間間隔。
(3)耐藥性/難治性卵巢癌：治療相當棘手，預后很差。有限的資料提示，再次手術(shù)不能改善其生存率。總的原則是，應該接受可以耐受的單藥治療;或者鼓勵參與臨床試驗，以期發(fā)掘并評價(jià)新的有效抗癌藥物以及生物治療方法;姑息放療或支持療法，尤其是對活動(dòng)狀態(tài)差的患者。鉑類(lèi)治療中，疾病有進(jìn)展或停藥后較短的時(shí)間內復發(fā)，可考慮用紫杉醇等非鉑類(lèi)藥物。復發(fā)性卵巢癌采用以鉑類(lèi)為基礎的藥物重新治療也往往最終耐藥，而且由于血液與非血液系統毒性累積以及每況愈下的一般狀況，導致治療更加困難。但是，對某些病例延長(cháng)無(wú)鉑類(lèi)使用的時(shí)間，獲得性耐藥有可能部分逆轉，為最終使用鉑類(lèi)治療創(chuàng )造機會(huì )。在未出現劑量限制的毒性或臨床證實(shí)的疾病進(jìn)展之前，權衡患者總的生命質(zhì)量和活動(dòng)狀態(tài)之后，繼續原來(lái)方案的治療也許是合理的。應該強調的是，選擇作用機制不同和副作用較小的藥物，在2～3個(gè)療程以后評價(jià)其緩解率。在可以接受的毒性反應層面上獲得疾病穩定不變的療效，應認為已經(jīng)達到較為滿(mǎn)意的臨床目的了。
4.復發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療 手術(shù)對復發(fā)性卵巢癌的治療價(jià)值尚未確定，手術(shù)的指征和時(shí)機還存在一些爭論。
復發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療主要用于三個(gè)方面：
①解除腸梗阻;
②>12個(gè)月復發(fā)灶的減滅;③切除孤立的復發(fā)灶。對晚期復發(fā)卵巢癌，是先手術(shù)還是先化療仍有爭議。
腫瘤細胞減滅術(shù)主要包括以下幾種情況：
①間歇性腫瘤細胞減滅術(shù)，是指在首次腫瘤細胞減滅術(shù)后，腹腔內仍存有大塊的腫瘤，經(jīng)1～2療程化療后，再次進(jìn)行腫瘤大塊切除。
②臨床上復發(fā)跡象不明顯，但在二探中發(fā)現有可以切除的病灶。
③在首次腫瘤細胞減滅術(shù)和完成化療后，臨床出現明顯的復發(fā)。
④在首次腫瘤細胞減滅術(shù)后一線(xiàn)化療期間。腫瘤進(jìn)展①、②情況的患者是進(jìn)行再次腫瘤細胞減滅術(shù)的合適對象，而對④情況的患者再次腫瘤細胞減滅術(shù)沒(méi)有任何意義。
應該注意的是，在手術(shù)中若發(fā)現下列情況，不應該再繼續再次腫瘤細胞減滅術(shù)：
①肝實(shí)質(zhì)內多發(fā)大塊轉移灶;
②肝門(mén)部位的大塊病灶;
③腹主動(dòng)脈旁大淋巴結緊包腎靜脈;
④小腸系膜根部和周?chē)亩喟l(fā)轉移，使整個(gè)小腸攣縮成“麻花”狀;
⑤大塊的橫膈轉移灶(>5cm)。在上述情況下進(jìn)行再次腫瘤細胞減滅術(shù)的并發(fā)癥很多，對患者沒(méi)有任何好處。
下列情況是進(jìn)行再次腫瘤細胞減滅術(shù)的合理選擇：
①完成一線(xiàn)化療后，>12個(gè)月以上的復發(fā);
②殘余瘤或復發(fā)灶有完整切除的可能;
③對先前的化療有很好的反應;
④很好的生活狀態(tài)評分;
⑤患者年齡較輕，在上述情況下進(jìn)行再次腫瘤細胞減滅術(shù)的并發(fā)癥少，可達到預期的治療目的，對患者有益。
5.放療 部分患者的復發(fā)病灶位于盆腔或陰道殘端，可考慮進(jìn)行盆腔外照射和腔內照射，但腺癌對放射線(xiàn)的敏感性較差，僅能達到姑息的效果。
6.復發(fā)卵巢癌的二線(xiàn)化療藥物 對順鉑敏感的復發(fā)性卵巢癌給予以順鉑為基礎的補救治療方案作為二線(xiàn)治療，取得了成功經(jīng)驗。Thigpen(1999)報道在72例復發(fā)性卵巢癌患者的前瞻性研究中，分別給予順鉑或卡鉑，總有效率為43%(緩解期限5～12個(gè)月的有效率為27%，緩解期超過(guò)24個(gè)月者有效率達59%)，說(shuō)明療效與無(wú)病緩解期的長(cháng)短呈正相關(guān)。常用的補救方案為順鉑聯(lián)合表柔比星(表阿霉素)或依托泊苷(VP-16)，有效率可達60%，卡鉑聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)的客觀(guān)有效率為32%～46%。
對耐鉑類(lèi)復發(fā)癌推薦的藥物很多，紫杉醇(泰素)自20世紀80年代末成為鉑類(lèi)耐藥患者的二線(xiàn)治療藥物，其單藥治療的有效率為24%～33%，因其獨特的抗癌機制現已將紫杉醇(泰素)聯(lián)合卡鉑(鉑爾定)作為一線(xiàn)治療的金標準方案，使晚期卵巢癌患者降低了近30%的復發(fā)和死亡危險性。其他可推薦的藥物如下：
(1)拓撲替康(和美新)：是繼鉑類(lèi)和紫杉醇之后，研究最為廣泛的治療復發(fā)卵巢癌的藥物。一項隨機的三期臨床試驗表明，接受過(guò)以鉑類(lèi)為基礎的一線(xiàn)化療的患者。拓撲替康(和美新)的緩解率為20.5%，紫杉醇為14%。另一項非隨機的二期研究認為，鉑類(lèi)和紫杉醇治療失敗后，采用拓撲替康(和美新)其主觀(guān)緩解率為13.7%，而在鉑類(lèi)敏感的復發(fā)性卵巢癌中為19%。標準的5天療法在既往治療過(guò)的患者中骨髓抑制相當嚴重，80%出現Ⅳ度中性粒細胞減少，25%出現Ⅳ度血小板減少。血液系統毒性常在第1個(gè)療程出現，減少用藥劑量以及使用細胞生長(cháng)因子可以緩解，尚無(wú)證據表明毒性為累積性的。口服制劑也在研究當中，初步顯示有較好的生物學(xué)利用度和相似的抗腫瘤效應。
(2)阿霉素脂質(zhì)體：將多柔比星(阿霉素)包裹在聚乙二醇脂質(zhì)體中，其藥效動(dòng)力學(xué)發(fā)生顯著(zhù)改變，表現為循環(huán)時(shí)間延長(cháng)、分布容積減少。理論上，脂質(zhì)體可以通過(guò)腫瘤中常常見(jiàn)到的異常滲透血管外滲現象，向腫瘤局部輸送高劑量的多柔比星(阿霉素)。患者可能出現與劑量有關(guān)的手足綜合征，特點(diǎn)是痛性紅腫、掉皮、間斷性水皰。延長(cháng)治療的時(shí)間間隔至4周和(或)減少劑量加以處理。與游離的多柔比星(阿霉素)相比，心肌病變的風(fēng)險降低。
(3)口服依托泊苷(足葉乙甙)：口服低劑量依托泊苷(足葉乙甙)21天，可獲得25%的客觀(guān)緩解率。主要毒性為骨髓抑制，可以相當嚴重，患者應每周監測血象;胃腸道反應包括惡心和黏膜炎。有繼發(fā)性骨髓發(fā)育不良和急性白血病的風(fēng)險，這種情況與劑量累積和治療的持續時(shí)間有關(guān)。但是，在復發(fā)性卵巢癌的姑息治療中，其意義可能不大。口服依托泊苷(足葉乙甙)具有明顯的使用方便的優(yōu)點(diǎn)，僅僅需在開(kāi)始每療程的治療之前，進(jìn)行臨床評估。
(4) 六甲蜜胺(六甲嘧胺)：在嚴格界定的難治性或耐藥性卵巢癌中，緩解率為10%。口服方便，但惡心、嘔吐的發(fā)生率高。每月需服藥14天，患者往往難以堅持，止吐藥可以減少胃腸道毒性。
(5)吉西他濱：緩解率為15%～20%。連續用藥3周，800～1100mg/(m2·周)，點(diǎn)滴30min，休息1周。主要的副作用為粒細胞減少癥、血小板減少癥、疲乏、肌肉酸痛、皮疹和發(fā)熱。目前，單藥療法或者與順鉑的聯(lián)合化療是復發(fā)性卵巢癌的適宜選擇。
(6)異磷酰胺：在復發(fā)性卵巢癌中客觀(guān)緩解率為10%～20%，可出現嚴重的毒性，包括中性粒細胞減少癥、腎功能不全、出血性膀胱炎以及可逆性中樞神經(jīng)系統功能障礙。老年患者毒性反應的風(fēng)險增加。另外，需要多日給藥或24h靜脈點(diǎn)滴，不是很方便。
(7)長(cháng)春瑞濱：對難治性或耐藥性卵巢癌，客觀(guān)緩解率為15%～30%。用藥方案為25～30mg/(m2·周)和20mg/(m2·d)，連用3天，每3周重復1次。主要毒性為中性粒細胞減少癥，可加重已由鉑類(lèi)/紫杉醇引起的外周神經(jīng)病變。
(8)紫杉醇：紫杉醇與鉑類(lèi)的獲得性耐藥機制是不同的，即使紫杉醇也包括在一線(xiàn)治療方案中，并不是所有鉑類(lèi)耐藥的病例均對紫杉醇耐藥。三期隨機臨床試驗顯示，劑量為175mg/m2點(diǎn)滴3h的用藥方法，可以很好地用于復發(fā)性卵巢癌的治療。還有資料表明，每周使用1次低劑量的紫杉醇(60～80mg/m2，點(diǎn)滴1h)，對治療紫杉醇耐藥性卵巢癌有較好的反應。非累積性血液系統毒性和非血液系統毒性均較少見(jiàn)，包括脫發(fā)。周療方法使用方便，毒性小，目前很受青睞。
(9)多西紫杉醇(泰索帝)：客觀(guān)的緩解率為20%～35%，單藥劑量為100mg/m2，每3周給藥1次。主要毒性反應為中性粒細胞減少癥與伴有液體潴留的毛細血管滲漏綜合征，與劑量累積及療程數有關(guān)。初步的資料提示，某些紫杉醇耐藥的患者有可能對多西紫杉醇(泰索帝)有反應。
(10)他莫昔芬(三苯氧胺)：對鉑類(lèi)耐藥的卵巢癌中，他莫昔芬(三苯氧胺)有一定作用，客觀(guān)緩解率為15%。優(yōu)點(diǎn)是毒性小，易接受。單純CA125升高而無(wú)其他復發(fā)征象者，使用他莫昔芬(三苯氧胺)可以讓醫生很好地去評價(jià)疾病進(jìn)展的趨勢;等待有較為明確的復發(fā)跡象時(shí)再重新開(kāi)始抗癌治療。此外，二線(xiàn)治療失敗或一般狀態(tài)不允許使用抗癌藥物者，他莫昔芬(三苯氧胺)可以作為一種靈活的治療策略。
應該指出的是，隨著(zhù)種類(lèi)繁多、花樣翻新的卵巢癌二線(xiàn)化療藥物的不斷問(wèn)世，似乎使人們覺(jué)得二線(xiàn)治療的選擇有了很大空間。但是，分析目前資料，總的有效率也就徘徊于10%～20%，療效有限而且維持時(shí)間短。所以，綜合相關(guān)的因素選擇某二線(xiàn)方案化療，兩個(gè)療程后就應該認真評價(jià)療效，如果連續兩次治療失敗，就不必再盲目嘗試，應考慮支持療法。不主張在臨床試驗之外采用超大劑量化療治療復發(fā)卵巢癌，也無(wú)證據表明有效的二線(xiàn)化療藥物經(jīng)過(guò)腹腔給藥優(yōu)于靜脈途徑。
7.什么時(shí)候開(kāi)始治療復發(fā)性卵巢癌 何時(shí)治療較為恰當，尚未定論。有學(xué)者指出，單憑CA125升高就干預，可能太早;而等到出現廣泛復發(fā)灶再治療，又可能太晚。為了選擇適宜的治療時(shí)機，提出了三個(gè)適應證：①無(wú)論CA125是否上升，出現癥狀和臨床或影像學(xué)檢查有復發(fā)證據;②無(wú)癥狀，CA125升高，臨床或影像學(xué)檢查提示復發(fā)灶大于2～3cm;③出現癥狀，CA125升高，但臨床或影像學(xué)檢查無(wú)復發(fā)證據。不管如何，姑息性治療的原則是要時(shí)刻牢記的，否則就會(huì )因為過(guò)于迷信新藥、迷信手術(shù)，而嚴重影響患者的生存質(zhì)量。卵巢癌二線(xiàn)治療的二期試驗中極少去正式評價(jià)生存質(zhì)量，經(jīng)常是想當然地認為腫瘤的客觀(guān)縮小與癥狀的改善有關(guān)。在未來(lái)的臨床試驗中，重視 復發(fā)卵巢癌患者生存質(zhì)量的研究是有積極意義的。
總之，在復發(fā)性卵巢上皮癌的診治中還存在一些有爭論的問(wèn)題，目前的治療策略也并不十分完善，隨著(zhù)研究的不斷深入和新的治療方法的出現，治療策略也會(huì )不斷更新。
(二)預后
有學(xué)者曾報道31例復發(fā)癌中18例切除復發(fā)灶，術(shù)后給予聯(lián)合化療，5年生存率為27.3%。Eisenkop等2000年研究二次腫瘤細胞減滅術(shù)對復發(fā)性上皮性卵巢癌患者的應用，對首次治療后二次腫瘤細胞減滅術(shù)前無(wú)瘤生存時(shí)間>6個(gè)月的106例進(jìn)行分析。其中87例(82.1%)在二次腫瘤細胞減滅術(shù)時(shí)清除了所有可見(jiàn)病灶。在第2次手術(shù)前應用挽救性化療中64.3%的患者能達到完全腫瘤細胞減滅術(shù)，而93.8%的未行挽救性化療的患者不能進(jìn)行完全的腫瘤細胞減滅術(shù)。確診復發(fā)后的中位生存時(shí)間為35.9個(gè)月，5年生存率為28%，影響生存率的因素：二次術(shù)前是否應用挽救性化療;無(wú)瘤生存時(shí)間的長(cháng)短;最大復發(fā)病灶的大小，以及是否進(jìn)行了完全的腫瘤細胞減滅術(shù)。結論：對于大多數復發(fā)的上皮性卵巢癌患者可進(jìn)行完全的腫瘤細胞減滅術(shù)，并在挽救化療前行二次腫瘤細胞減滅術(shù)，可最大限度地改善生存率。