皮膚損害最常見為出血性紫癜，多起始于下肢，逐漸擴展至股、會陰、臀部，少數(shù)擴展至上肢和口腔黏膜，一般不累及面部和軀干部。皮疹特點為丘疹、瘀點、瘀斑、小結(jié)節(jié)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)水皰、大皰、潰瘍，壞疽。自覺瘙癢或灼熱，重者可有疼痛。其次可見寒冷性蕁麻疹、雷諾現(xiàn)象、網(wǎng)狀青斑、肢端血管痙攣、發(fā)紺等。慢性者可見色素沉著。關(guān)節(jié)痛是混合型冷球蛋白血癥患者的突出癥狀，常見于手膝關(guān)節(jié)。腎損害可表現(xiàn)為急、慢性腎炎，甚至可導(dǎo)致腎功能不全或腎功能衰竭而死亡。神經(jīng)系統(tǒng)主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變表現(xiàn)為感覺異常，麻木感，運動障礙，腱反射消失等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累者少見。其他可見肝脾腫大，腹痛，心包炎及全身淋巴結(jié)腫大等。
根據(jù)臨床表現(xiàn)和血清中冷球蛋白顯著增高即可診斷本病。應(yīng)注意使用皮質(zhì)類固醇激素治療后，或原有伴發(fā)疾病好轉(zhuǎn)后，則不易檢出冷球蛋白。同時應(yīng)排除暫時性冷球蛋白增加現(xiàn)象。

本病需與下列疾病相鑒別：
1.冷凝集素血癥 是由于血清中高效價凝集素受冷后，小血管內(nèi)發(fā)生的自身凝集現(xiàn)象，突出癥狀為肢端及鼻、耳處發(fā)紺現(xiàn)象，伴麻木感和疼痛感，并看見溶血性貧血和陣發(fā)性血紅蛋白尿。
2.冷纖維蛋白原血癥 其血漿中有冷凝作用的蛋白質(zhì)，臨床表現(xiàn)為蕁麻疹，肢端麻木和出血等?？蔀樵l(fā)或繼發(fā)于某些惡性疾病。
3.手足發(fā)紺癥 是由于皮膚細(xì)動脈痙攣，毛細(xì)血管和靜脈的繼發(fā)性擴張而出現(xiàn)的繼發(fā)性發(fā)紺，多無自發(fā)癥狀。