皮膚損害最常見(jiàn)為出血性紫癜，多起始于下肢，逐漸擴展至股、會(huì )陰、臀部，少數擴展至上肢和口腔黏膜，一般不累及面部和軀干部。皮疹特點(diǎn)為丘疹、瘀點(diǎn)、瘀斑、小結節，嚴重者可出現水皰、大皰、潰瘍，壞疽。自覺(jué)瘙癢或灼熱，重者可有疼痛。其次可見(jiàn)寒冷性蕁麻疹、雷諾現象、網(wǎng)狀青斑、肢端血管痙攣、發(fā)紺等。慢性者可見(jiàn)色素沉著(zhù)。關(guān)節痛是混合型冷球蛋白血癥患者的突出癥狀，常見(jiàn)于手膝關(guān)節。腎損害可表現為急、慢性腎炎，甚至可導致腎功能不全或腎功能衰竭而死亡。神經(jīng)系統主要表現為周?chē)窠?jīng)病變表現為感覺(jué)異常，麻木感，運動(dòng)障礙，腱反射消失等。中樞神經(jīng)系統受累者少見(jiàn)。其他可見(jiàn)肝脾腫大，腹痛，心包炎及全身淋巴結腫大等。
根據臨床表現和血清中冷球蛋白顯著(zhù)增高即可診斷本病。應注意使用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療后，或原有伴發(fā)疾病好轉后，則不易檢出冷球蛋白。同時(shí)應排除暫時(shí)性冷球蛋白增加現象。

本病需與下列疾病相鑒別：
1.冷凝集素血癥 是由于血清中高效價(jià)凝集素受冷后，小血管內發(fā)生的自身凝集現象，突出癥狀為肢端及鼻、耳處發(fā)紺現象，伴麻木感和疼痛感，并看見(jiàn)溶血性貧血和陣發(fā)性血紅蛋白尿。
2.冷纖維蛋白原血癥 其血漿中有冷凝作用的蛋白質(zhì)，臨床表現為蕁麻疹，肢端麻木和出血等。可為原發(fā)或繼發(fā)于某些惡性疾病。
3.手足發(fā)紺癥 是由于皮膚細動(dòng)脈痙攣，毛細血管和靜脈的繼發(fā)性擴張而出現的繼發(fā)性發(fā)紺，多無(wú)自發(fā)癥狀。