發(fā)病緩慢，發(fā)紺是主要的臨床表現(xiàn)，皮膚和面部帶有藍(lán)色的發(fā)紺，呈藍(lán)灰色。無任何癥狀，或僅有發(fā)紺。重者可有頭暈、頭痛，甚至氣急、昏厥。約有半數(shù)病人有便秘，腹瀉、腹痛，這些癥狀與硫化血紅蛋白可能并無直接關(guān)系。有些病人有服藥或者接觸有毒物質(zhì)的病史。還有的病人可有輕度溶血性貧血。
主要依靠實驗室的檢查做出診斷。明顯發(fā)紺的臨床表現(xiàn)和血液在空氣中呈藍(lán)褐色，振蕩后不變色。用分光光度計檢查，在620nm處可見到一特異的光吸收峰，加入氰化鉀后不消失。這可作為本病的可靠診斷方法。服藥的病史也可幫助診斷。

鑒別方法為取患者少許抗凝血在小三角瓶中搖，如血很快變?yōu)轷r紅，表明血中含有較多還原血紅蛋白;如血不能變紅，則可肯定血中仍有其他異常血紅蛋白。肉眼觀察時高鐵血紅蛋白呈現(xiàn)巧克力樣的棕褐色，硫化血紅蛋白呈藍(lán)褐色，血紅蛋白M則因生成高鐵血紅蛋白而呈巧克力棕褐色。以蒸餾水稀釋血液10～20倍，加入硫化銨或1%氰化鉀數(shù)滴，如為高鐵血紅蛋白則由棕褐色變?yōu)轷r紅色;如時間過久，則變?yōu)樗{(lán)褐色(高鐵血紅蛋白-氧合血紅蛋白-硫化血紅蛋白);如顏色不變鮮紅色則為硫化血紅蛋白。分光鏡下觀察高鐵血紅蛋白之吸收光帶在波長618～630nm處，硫化血紅蛋白在波長607～620nm處;加入硫化銨或氰化鉀后高鐵血紅蛋白之吸收光帶消失，而硫化血紅蛋白之吸收光帶不變(因硫化血紅蛋白一旦生成即不能再還原)。至于遺傳性高鐵血紅蛋白血癥與HbM的鑒別為二者遺傳方式不同;高鐵血紅蛋白血癥為隱性常染色體遺傳，HbM為顯性常染色體遺傳，后者的血紅蛋白電泳時有異常區(qū)帶而前者則否。
硫化血紅蛋白常常易被誤診為高鐵血紅蛋白，因臨床表現(xiàn)非常相似，需認(rèn)真進行實驗室檢查。