甲狀腺相關(guān)眼病是一組復雜的眼眶病，其典型的臨床癥狀為：畏光、流淚、異物感、視力下降和復視等。體征包括：眼瞼退縮、上瞼遲落、結膜充血、眶周組織水腫、眼球突出、眼外肌肥大、眼瞼閉合不全、暴露性角膜炎及壓迫性視神經(jīng)病變等。雙眼球突出合并眼瞼退縮、凝視和甲狀腺腫大是典型的內分泌突眼病征。長(cháng)期以來(lái)，眾多學(xué)者對眼部體征進(jìn)行了深入研究和描述。
甲狀腺相關(guān)眼病的體征又因甲狀腺相關(guān)眼病患者的病程是急性或慢性期、受累的嚴重程度、病變處于活躍或穩定狀態(tài)、眼組織受累的部位不一樣等各種因素而異，故每個(gè)患者所出現的體征不完全相同。一些眼征對甲狀腺相關(guān)眼病來(lái)說(shuō)是相對獨特的，如眼球突出加上瞼遲落或凝視，眼球突出加限制性眼外肌病。而肥大眼外肌在眶尖處壓迫視神經(jīng)，內、外直肌止端處血管擴張，結膜、眶周水腫和暴露性角膜炎在甲狀腺相關(guān)眼病中十分普遍。但在其他眼病中也可見(jiàn)到。任何甲狀腺病(甲亢、甲低、橋本甲狀腺炎、甲狀腺癌)引起眼病的眼征是完全相似的，所以從眼征不能判定出甲狀腺病。
1.眼瞼退縮、下落遲緩(eyelid retraction and lag) 甲狀腺相關(guān)眼病患者眼瞼征即上瞼退縮、下落遲緩具有診斷價(jià)值(診斷眼征)。正常人瞼裂寬度與種族、遺傳等因素有關(guān)。正常成人上瞼緣中份位于上方角膜緣與上方瞳孔緣之間，或上瞼緣遮蓋上方角鞏緣下2mm，下瞼緣中份則平下方角鞏膜緣。若上、下瞼緣離開(kāi)以上正常位置，通常為眼瞼退縮或上瞼下垂。在甲狀腺相關(guān)眼病中通常為眼瞼退縮，即上瞼緣升高，甚至達上方角鞏緣以上。下瞼緣在下方角鞏緣以下，使角鞏緣上方或下方鞏膜暴露(露白)。在眼瞼退縮中，上瞼退縮多見(jiàn)(圖1)。當眼球向下看時(shí)，正常人上瞼隨之下移，甲狀腺相關(guān)眼病患者向下看時(shí)，退縮的上瞼不能隨眼球下轉而下移或下落緩慢，稱(chēng)其為上瞼遲落。由Müller肌和提上瞼肌受累，使退縮、下落功能差，加上眼瞼腫脹影響眼輪匝肌關(guān)閉眼瞼的作用，故病人瞬目反射減少，呈凝視狀態(tài)，這也是一種較為特別的體征，在甲狀腺相關(guān)眼病患者中經(jīng)常見(jiàn)到。
甲狀腺相關(guān)眼病患者35%～60%出現眼瞼退縮，導致上瞼退縮的原因：
①Müller肌作用過(guò)度(交感性作用過(guò)度)；
②提上瞼肌與周?chē)M織發(fā)生粘連；
③下瞼縮肌與周?chē)M織發(fā)生粘連。
Small研究正常人和10例甲狀腺相關(guān)眼病患者提上瞼肌，活檢發(fā)現患者肌纖維都明顯擴大，部分患者的肌腱稍增厚，且各肌纖維和肌束之間隙加寬，肌纖維之間輕度纖維化，肌間隙有黏多糖類(lèi)物質(zhì)沉積，輕度局灶性炎癥和脂肪浸潤。以上為上瞼退縮、遲落及腫脹的病理學(xué)基礎。
2.軟組織受累(soft-tissue involvement) 甲狀腺相關(guān)眼病患者眼部因炎性細胞浸潤，血管充血擴張、通透性增加，組織間液體增多。但主要是組織間隙黏多糖類(lèi)物質(zhì)沉積明顯增加，組織中吸收了大量水分。此兩種因素加在一起使眼瞼、結膜充血變紅，眼瞼、結膜、淚腺、眼眶軟組織腫脹。急性期甲狀腺相關(guān)眼病患者或浸潤性突眼眼部軟組織受累最為明顯。
(1)眼瞼充血腫脹：眼瞼充血腫脹表現眼瞼色紅、豐滿(mǎn)增厚，瞼上溝消失。上瞼充血腫脹多見(jiàn)，它又分為輕度、中度或重度，重度眼瞼充血腫脹導致眼瞼動(dòng)度差，眼瞼不能閉合，這是引起暴露性角膜炎的主要原因。
(2)球結膜充血水腫：局部球結膜充血大多是在內、外直肌附著(zhù)處的血管擴張，具有一定的診斷意義。通常球結膜充血水腫發(fā)生于顳側或下方、也可以發(fā)生于鼻側，上方相對少見(jiàn)。球結膜因嚴重充血而變紅，腫脹而高起。并突出于瞼裂外是引起暴露性膜炎的又一原因。
(3)淚器受累：淚阜可因充血、水腫而隆起。淚腺可因充血、水腫而腫大，臨床可提起上瞼外側，可見(jiàn)顳上穹隆部腫大以及突出的淚腺，有些病例在顳上方可捫及腫大的淚腺，更多的是眼眶CT掃描顯示淚腺腫大。甲狀腺相關(guān)眼病患者淚腺受累，原因仍不明。組織病理學(xué)檢查發(fā)現輕度單核細胞浸潤和間質(zhì)水腫，無(wú)廣泛纖維化。Khalid等用高性能液相色譜法(high performance liquid chromatography)測定50例甲狀腺相關(guān)眼病患者的淚液，并與健康人相對照，結果發(fā)現約1/6患者(8/50例)淚液中IgA水平升高，對照組未發(fā)現任何異常，10例球蛋白增加，提示淚腺蛋白成分有改變。
(4)眼眶軟組織腫脹：眶內容物主要由眶脂肪和眼外肌組成，在急性期甲狀腺相關(guān)眼病患者中眶脂肪間隙因水腫和充血而變寬，眼外肌因水腫和充血而肥大，急性期一般都有炎性細胞特別是淋巴細胞浸潤、血管擴張，加重眼眶組織腫脹，眶內容物大量增加，眶壓增高，眼靜脈回流受阻，更多的液體聚集在軟組織內，更加重眼眶軟組織腫脹，致使眼球前突、活動(dòng)受限。高分辨CT檢查時(shí)見(jiàn)眶脂肪密度加大，眼上靜脈增粗。
眼部軟組織受累患者常出現相關(guān)癥狀，如眼部不適，眼干、眼脹痛，異物感，畏光、流淚，復視，視力下降等。
3.眼球突出(exophthalmos) 甲狀腺相關(guān)眼病除具有診斷意義的特殊眼瞼征外，眼球突出也是常見(jiàn)的體征，單純的眼球突出不具備診斷意義，但單純的眼球突出在甲狀腺相關(guān)眼病很少見(jiàn)，通常都伴有一些特殊的眼部改變。若只有單純的眼球突出，應考慮其他眼眶病、特別眼眶腫瘤。眼球突出的原因是眼外肌肥大、眶脂肪增多，增加的眶內容物在骨性眼眶內向前移，推擠眼球向前突出。甲狀腺相關(guān)眼病患者眼球突出為最常見(jiàn)的體征，突出度可分輕度、中度和重度。甲狀腺相關(guān)眼病患者雙眼球突度相對比較對稱(chēng)，58%的病例雙眼突度差少于5mm，89%的病例雙眼突度差少于7mm。總之，雙眼突度差不超過(guò)10.9mm。若不超此值，一眼明顯突出說(shuō)明該眶內可能有腫瘤。甲狀腺相關(guān)眼病患者眼球突度比正常人一般增多3mm。
4.眼球不全脫位(globe subluxation) 眼球不全脫位可發(fā)生在進(jìn)行性甲狀腺相關(guān)眼眶病中，但比較少見(jiàn)，是由于眼眶內脂肪容積迅速增加，致眼球向前移位，眼球的赤道部達眶緣部，眼瞼可往后退縮。所有眼球不全脫位的患者，CT掃描均顯示眶內脂肪含量增加，而眼外肌無(wú)明顯擴大，無(wú)復視史。
Nunery報道甲狀腺相關(guān)眼病臨床有2種亞型：Ⅰ型是眼球運動(dòng)正常或只在極度轉向后輕微受限，有程度不同的對稱(chēng)性突眼，無(wú)眼眶炎癥，好發(fā)于年輕婦女，平均36歲，女性居多，女∶男為8∶1。眼眶CT掃描顯示眶內脂肪含量(容積)增多，伴或不伴眼外肌擴大。Ⅱ型是限制性肌病變，眼球原位20°內復視，眼突度不對稱(chēng)，平均年齡較大，為52歲，女∶男為2∶l。CT掃描顯示眼外肌不對稱(chēng)擴大。眼球不全脫位患者多屬I(mǎi)型。
5.眼外肌受累(extraocular muscle involvement) 甲狀腺相關(guān)眼病常有限制性眼外肌病變，又稱(chēng)甲狀腺眼外肌病，表現為眼外肌的肌腹擴大，肌附著(zhù)處正常。輕度受累者臨床不易確定，超聲、CT或MRI檢查可顯示。嚴重甲狀腺眼外肌病除眼球前突、移位影響患者容貌外，影響更大的是復視，造成頭疼、眼脹，生活、學(xué)習和工作極端困難。影響較次的是雙眼集合功能下降，看近或閱讀不能持久，久后患者感眼脹痛、頭昏。類(lèi)似青光眼的臨床表現。
眼外肌病變通常為雙側、多肌肉，垂直肌受累比水平肌多見(jiàn)。下直肌受累最常見(jiàn)，占60%。依次為內直肌50%，上直肌40%和外直肌29%。CT掃描(水平及冠狀位)顯示，肌腹呈紡錘狀擴大，邊界清楚，肌腱不長(cháng)大(圖8A)。甲狀腺相關(guān)眼病臨床可根據患者復視，眼球運動(dòng)受限，或眼球移位考慮眼外肌受累，一般占60%,但眼眶CT掃描證明眼外肌肥大者占93%，甲狀腺相關(guān)眼病眼眶CT掃描時(shí)不能只做水平掃描，否則容易將單眼的下直肌肥大誤認為眶內腫瘤，作冠狀掃描后方可得出正確診斷。
6.角膜受累(corneal involvement) 角膜受累是甲狀腺相關(guān)眼病常見(jiàn)的并發(fā)癥，有以下幾種類(lèi)型，其嚴重程度不同，最嚴重的是角膜潰瘍伴繼發(fā)感染。
(1)淺層點(diǎn)狀角膜炎(superficial punctate keratitis，SPK)：角膜上皮散在或彌漫性點(diǎn)狀脫落，位于角膜中央或其他部分，用熒光素或玫瑰紅染色呈點(diǎn)狀綠色或紅色。發(fā)生率占甲狀腺相關(guān)眼病的8.3%。
(2)上角膜緣角膜結膜炎(superior limbic keratoconjuntivitis，SLK)：多發(fā)生于青年女性，可單側或雙側患病。SLK者占甲狀腺相關(guān)眼病的0.9%。有些患者兩者可同時(shí)出現，也有患甲亢多年后才出現SLK。臨床表現可有畏光，異物感，反復發(fā)作，上瞼結膜彌漫充血，上部球結膜充血，范圍在10～2點(diǎn)鐘，可輕度至重度。上角膜緣灰白色浸潤、增厚與相連角膜常形成“溝狀”，上部角膜可有點(diǎn)狀上皮脫落，熒光素染色呈綠色。另外可伴絲狀角膜炎。不翻轉上瞼常誤認為慢性結膜炎、淺層鞏膜炎。
(3)暴露性角膜炎或角膜潰瘍(exposure keratitis or ulceration)：其臨床表現為角膜暴露干燥、上皮脫落，嚴重者繼發(fā)感染，角膜灰白，炎性浸潤，壞死形成潰瘍，可伴前房積膿或化膿性眼內炎(圖10)，這是甲狀腺相關(guān)眼病最嚴重的角膜并發(fā)癥。若患眼失明、疼痛難忍，最終需摘除眼球。引起暴露性角膜炎的原因有：
①眼球嚴重突出，眼瞼閉合不全；
②眼瞼腫脹、眼輪匝肌功能低下，閉合困難；
③球結膜重度充血水腫，突出于瞼裂外，眼瞼閉合受阻；
④眼外肌受累，功能障礙，保護角膜的Bell現象消失。
7.視神經(jīng)病變(optic neuropathy) 視神經(jīng)病變主要是肥大的眼外肌在眶尖處壓迫視神經(jīng)，使其血液供應發(fā)生障礙，神經(jīng)纖維腫脹、變性或退變，晚期視神經(jīng)萎縮。其他引起視神經(jīng)病變的原因有甲狀腺相關(guān)眼病急性期眶內容物急劇增加，眶壓升高，直接壓迫視神經(jīng)；急性期眶組織發(fā)炎，毒素傷害視神經(jīng)。甲狀腺相關(guān)眼病伴視神經(jīng)病變的發(fā)生率為8.6%。視神經(jīng)病變者CT掃描顯示眼外肌腹顯著(zhù)擴大，眶尖擁擠中度至重度占79.2%。在眶尖或近眶尖部視神經(jīng)變扁平或由擴大的眼外肌壓迫而變小的占56.9%。上眼靜脈擴張33.3%，眼球突出95%，淚腺移位向前至額部顴突64%，少數病例篩骨紙板內凸。
壓迫性視神經(jīng)病變是一潛在的嚴重并發(fā)癥，患者年齡偏大，眼球突出為輕到中度，視力下降和視野缺損隱匿發(fā)生。初期時(shí)，眼底鏡檢查視盤(pán)無(wú)改變，隨著(zhù)病情發(fā)展，視盤(pán)出現水腫或萎縮，視網(wǎng)膜可能有皺褶。患者表現為視物模糊，視力下降不能用鏡片矯正，最后視力喪失。
8.眼壓升高(increasing intraocular tension) Wessely首先報道甲狀腺相關(guān)眼病患者伴眼壓升高，但一般并不都把眼壓測量作為本病的常規檢查。甲狀腺相關(guān)眼病伴眼壓升高或繼發(fā)青光眼可能與以下因素有關(guān)：①眼眶充血，眼上靜脈擴張(回流受阻)致鞏膜表面靜脈壓升高；②眼球向限制性眼外肌作用相反的方向轉動(dòng)時(shí)，肥大的眼外肌壓迫眼球；③小梁網(wǎng)有黏多糖沉著(zhù)，甲狀腺毒性作用和(或)遺傳相關(guān)的易感性(青光眼家族史者)。
對甲狀腺相關(guān)眼病患者測量眼壓，可在眼球原位時(shí)測量，Peele Cockerham等發(fā)現眼壓升高者占24%，但Spicerer研究當眼球上轉15°～20°時(shí)測量眼壓，眼壓升高更為顯著(zhù)，并提出一般患者至少每6個(gè)月測量1次。對活躍期患者應間隔時(shí)間短一些。眼壓升高是2次測量結果都高于22mmHg。診斷甲狀腺相關(guān)眼病伴青光眼是根據眼壓升高、杯（盤(pán)）進(jìn)行性增大及特征性視野改變。注意了解甲狀腺相關(guān)眼病前有無(wú)眼壓升高及青光眼治療史。還應與接受較長(cháng)時(shí)間激素治療導致的激素性青光眼區別。Karadimas等研究100例甲狀腺功能低下患者，未發(fā)現眼壓升高。
根據甲狀腺病的眼部體征表現，Werner于1969年在美國甲狀腺協(xié)定提出甲狀腺相關(guān)眼病眼部改變的分級，1977年進(jìn)行了修改。Van Dyke 于1981年為方便記憶，將第1個(gè)英文字母縮寫(xiě)成NOSPECS(表1)，0和1級眼部臨床表現較輕，為非浸潤性(NO，non-infiltration)，2至6級伴有更嚴重的眼部侵犯，為浸潤性(SPECS，infiltration)。
Werner將每一級再分為無(wú)(o)，輕度(a)，中度(b)和重度(c)。一些甲狀腺相關(guān)眼病患者的病程經(jīng)過(guò)全部分級，有的患者的病程不一定經(jīng)過(guò)每一分級。van Dyke等提出以軟組織為重點(diǎn)的RELIEF分級，R代表眼球向后壓的阻力,E代表淚阜、結膜水腫，L代表淚腺長(cháng)大，I代表結膜充血，E代表眼瞼水腫，F代表眼瞼飽滿(mǎn)。每一級又分為缺乏、輕度、中度和重度，此分級法也不全面。有作者將甲狀腺相關(guān)眼病的眼部改變分為非浸潤性病變和浸潤性病變。非浸潤性病變，眼部主要表現非炎性病變，如眼瞼退縮，鞏膜露白，下落遲緩，凝視，若有眼球突出，但無(wú)限制性眼外肌病變和視神經(jīng)損害。浸潤性病變，眼部主要表現炎性浸潤，如眼部軟組織受累，眼外肌和視神經(jīng)受損。該分類(lèi)法有利于臨床醫生選擇治療方案。還有其他一些分級法，但很少被眼科臨床采用，Werner分級法應用最廣泛。Donaldson等將分級法中的o、a、b、c再數量化、具體化，將其中缺乏、輕度、中度和重度分別用0，1，2，3數量表示，最高分值為15分，這一分級評分系統被一些臨床醫生用來(lái)監測評估臨床治療效果。
大多數TAO患者診斷并不困難，因患者具有典型的眼部體征和一些客觀(guān)證據。其共同特征有：
1.眼瞼腫脹，上瞼退縮，下落遲緩，瞬目反射減少。單眼或雙眼進(jìn)行性前突。
2.眼外肌受累、活動(dòng)受限，出現復視或斜視。
3.超聲波、CT、掃描和MRI檢查，發(fā)現眼外肌肥大。
實(shí)驗室檢查結果因TAO的類(lèi)型不同而異。TAO伴有甲狀腺功能亢進(jìn)者，核素測定甲狀腺吸碘率升高；血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)、四碘甲狀腺素(T4)升高，促甲狀腺激素(TSH)下降。而TAO甲狀腺功能正常者，T3、T4、游離T3和T4處于正常水平。 少部分TAO診斷困難，很多眼眶病都可以引起眼球前突，很多其他病變也可引起眼瞼退縮。將TAO誤認為眼眶腫瘤而行眶外壁切開(kāi)，術(shù)中未發(fā)現眶內腫瘤的病例時(shí)有發(fā)生。為了避免類(lèi)似誤診再度發(fā)生，對于易引起誤診的病例應進(jìn)行實(shí)驗室檢查，超聲波、CT掃描、磁共振、眼球牽拉試驗和眼壓檢查等，以建立正確的診斷，避免不必要的眼眶手術(shù)和活體組織檢查。
4.診斷標準
(1)Frueh診斷標準：
①患者有甲狀腺病史，眼球突出，其突度等于或大于20mm，眼瞼退縮，瞼裂增大11mm以上，眼外肌受累，至少有1條眼外肌為限制性病變，CT檢查揭示單眼或雙眼眼外肌肥大。
②眼球突出，眼瞼退縮，眼外肌受累3個(gè)體征均出現，至少有2個(gè)體征是雙眼性的。
③眼球突出，眼瞼退縮，CT檢查發(fā)現眼外肌肥大，3個(gè)體征中至少在一眼有2個(gè)以上的體征出現。
只要符合以上3個(gè)診斷標準中的任何一個(gè)都可診斷為甲狀腺相關(guān)眼病。
(2)Gorman診斷標準：眼瞼退縮是甲狀腺相關(guān)眼病的特殊眼征，通常與：
①眼球突出；
②眼外肌受累；
③視神經(jīng)病變；
④甲狀腺功能異常相關(guān)聯(lián)。
①若眼瞼退縮與該4個(gè)特征都存在，甲狀腺相關(guān)眼病便診斷無(wú)疑。
②眼瞼退縮與該4個(gè)特征之一存在，甲狀腺相關(guān)眼病診斷可能性大，因孤立的眼瞼、眼外肌和視神經(jīng)受累極少見(jiàn)。
以上2個(gè)診斷標準對大多數甲狀腺相關(guān)眼病都適合，但極少數病例有例外，如患者有甲狀腺功能異常，并有視神經(jīng)病變，CT檢查發(fā)現眼外肌肥大，但無(wú)眼瞼退縮，眼球突出，該病例很難用上述2個(gè)診斷標準得出正確診斷。
(3)Bartly診斷標準：
①眼瞼退縮：只要合并以下體征或檢查證據之一即可做出診斷：A.甲狀腺功能異常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT4、水平升高，TSH水平下降；B.眼球突出，其突度等于或大于20mm；C.視神經(jīng)功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺(jué)、視野異常，無(wú)法用其他病變解釋?zhuān)籇.眼外肌受累，眼球活動(dòng)受限，CT發(fā)現眼外肌肥大。
②缺乏眼瞼退縮：在缺乏眼瞼退縮的情況下要診斷甲狀腺相關(guān)眼病，患者須具備甲狀腺功能異常，還應有以下體征之一，眼球突出、眼外肌受累或視神經(jīng)功能障礙，并排除其他眼病引起的類(lèi)似的體征。

TAO的三大特點(diǎn)是眼瞼退縮、眼球突出和眼外肌肥大。鑒別診斷主要應從這3個(gè)方面加以區別。
眼瞼退縮：除TAO眼瞼退縮外，表3有16種非甲狀腺因素均可引起眼瞼退縮。需詳細詢(xún)問(wèn)病史、仔細檢查眼部，方能查出眼瞼退縮原因。如上瞼下垂患者，為睜大該眼，用力向上方看，發(fā)放過(guò)多的神經(jīng)興奮達對側健眼，使其上瞼收縮，瞼裂過(guò)大，類(lèi)似于TAO病上瞼退縮，但無(wú)下落遲緩。此時(shí)檢查下垂的上瞼時(shí)，發(fā)現提上瞼肌功能差。若病人出生后瞼裂小為先天性上瞼下垂，受過(guò)外傷為外傷性上瞼下垂，上瞼水腫為機械性上瞼下垂。
眼球突出：很多眼眶病都可引起眼球前突，TAO雙眼突度多不對稱(chēng)，差值常小于3mm，但多不超過(guò)7mm，眼眶腫瘤常為單眼且突眼度隨腫瘤發(fā)展加大，可出現雙眼極不對稱(chēng)而超過(guò)7mm。TAO常為軸性眼球前突伴限制性活動(dòng)受限，而淚腺腫瘤向內下方向突出，額、篩竇囊腫引起眼球向外下方突出等。
眼外肌肥大：很多全身和眼部病變可導致眼外肌肥大(表4)。眼眶炎性假瘤常見(jiàn)4種類(lèi)型：淚腺腫大、眼眶彌漫性炎癥、鞏膜炎和眼外肌炎，常為急性發(fā)作，可表現為眼眶深部疼痛，眼球前突伴眼瞼紅腫或紅斑，上瞼下垂。而TAO的眼球前突，通常伴眼瞼水腫、上瞼退縮、砂樣異物感等。CT掃描TAO的眼外肌肌腹肥大，肌腱不肥大。眼眶炎性假瘤的眼外肌不規則腫大，肌腹肌腱同時(shí)受累，眼環(huán)增厚等。
海綿竇-頸動(dòng)脈瘺可致患者眼球前突和眼外肌輕度肥大，可出現眼球搏動(dòng)，眼眶可聞及雜音，眼壓升高。有特殊的外眼體征，結膜淺層靜脈擴張直達角膜緣，血液較鮮紅，形成所謂小動(dòng)脈化的紅眼，查房角可見(jiàn)施氏管充血。CT檢查除眼外肌肥大外，還發(fā)現眼上靜脈增粗和其他血管擴張畸形，MRI顯示更為清楚。這些發(fā)現均可與TAO相鑒別。