本文首先介紹一個(gè)生物素干擾甲狀腺指標檢驗，結果誤診為Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)癥的臨床實(shí)例，并借此思考正確診斷甲狀腺疾病的要素，倡導堅持以患者為中心，重視化驗單之外的信息，合理看待輔助檢查在疾病診斷中的權重。

　　甲狀腺疾病是最常見(jiàn)的內分泌疾病。隨著(zhù)實(shí)驗室檢驗技術(shù)的快速發(fā)展，垂體-甲狀腺軸激素和甲狀腺自身抗體檢測的靈敏性和精確度都有了很大的提高，為診斷甲狀腺疾病提供了重要依據。但與此同時(shí)，部分醫生在臨床實(shí)踐中出現片面倚重化驗單結果的傾向。本文將由一個(gè)生物素干擾檢驗而被誤診者的發(fā)現和處置作引，與讀者共同思考正確診斷甲狀腺疾病不可或缺的要素。

　　一、臨床實(shí)例

　　患者女性，29歲，因「孕前檢查發(fā)現甲狀腺功能異常22天」來(lái)診。患者22天前因計劃妊娠，就診于當地醫院進(jìn)行甲狀腺相關(guān)檢查(Roche電化學(xué)發(fā)光檢測試劑)，結果提示：促甲狀腺激素(TSH)0.09mU/L(參考范圍0.27～4.20mU/L，下同)、游離甲狀腺素(FT4)43.33pmol/L(12～22pmol/L)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)17.60pmol/L(3.1～6.8pmol/L)、TSH受體抗體(TRAb)37IU/L(0～1.75IU/L)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)471IU/ml(0～34IU/ml)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)689IU/ml(0～115IU/ml)。診斷為「Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)」，建議「暫避孕，丙硫氧嘧啶100mg，1日3次口服」。患者因無(wú)自覺(jué)癥狀，遵醫囑口服藥物4天后即自行停藥，停藥17天至本院求診。既往健康，無(wú)心慌、手顫、煩躁易怒、多汗或便次增多等癥狀，月經(jīng)正常，日常規律健身，體重無(wú)明顯變化。近2年自覺(jué)脫發(fā)較前明顯。否認近期大劑量碘攝入史。

　　體格檢查：血壓125/70mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，體溫36.4℃，心率78次/min。毛發(fā)分布正常，淺表淋巴結不大。無(wú)突眼，無(wú)手顫、舌顫。甲狀腺不大，頸部未觸及包塊。心、肺及腹部體格檢查未見(jiàn)明顯異常。雙下肢不腫。

　　輔助檢查：甲狀腺功能和甲狀腺自身抗體(AbbottArchitect化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測試劑)：TSH3.26mU/L(0.35～4.94mU/L)、FT412.90pmol/L(9.01～19.05pmol/L)、FT34.19pmol/L(2.63～5.70pmol/L)、TPOAb0.06IU/ml(0～5.61IU/ml)、TgAb0.79IU/ml(0～4.11IU/ml)。TRAb(Roche電化學(xué)發(fā)光檢測試劑)>40IU/L(0～1.75IU/L)。同次采血血清使用Roche電化學(xué)發(fā)光檢測試劑復測：TSH0.07mU/L、FT437.02pmol/L、FT319.41pmol/L、TPOAb515IU/ml、TgAb699IU/ml。肝功能、血常規、性激素結合球蛋白正常范圍。甲狀腺超聲：甲狀腺大小、回聲和血流未見(jiàn)異常。甲狀腺核素顯像：甲狀腺攝取功能正常。

　　鑒于Roche檢測試劑測得的甲狀腺指標結果與其臨床表現和影像學(xué)檢查結果不符，且與Abbott試劑檢測結果差距巨大，遂向該就診者反復核對病史。結合近期國外有關(guān)生物素干擾部分激素檢測試劑的報道，特別追問(wèn)其保健品攝入史。就診者補充病史：旅居美國3年，因自覺(jué)脫發(fā)明顯，于半年前開(kāi)始服用生物素10mg/d。考慮生物素干擾實(shí)驗室檢測結果的可能性大，遂囑其停用生物素3天和1周后分別再次復查(Roche試劑)：TSH2.89、3.01mU/L，FT420.4、18.8pmol/L，FT35.8、5.4pmol/L，TPOAb33、20IU/ml，TgAb99、87IU/ml，TRAb4.77、0.90IU/L。上述指標除TRAb于停藥3天時(shí)略高外，均處于參考值范圍內。由此，判定就診者未患Graves病，其甲狀腺功能和抗體正常。

　　二、實(shí)例解析

　　本案例中，就診者服用的生物素又被稱(chēng)為維生素H，是羧化酶反應的重要輔因子。健康人對生物素的日需求量約30～100μg。由于具有維持皮膚健康、改善脫發(fā)等作用，高劑量(最高可達10mg/片)的生物素已成為美國最常見(jiàn)的非處方保健藥物之一，服用者的生物素攝入量遠超日需求量。包括Roche電化學(xué)發(fā)光和BeckmanCoulter化學(xué)發(fā)光試劑在內的部分免疫分析檢驗試劑利用高親和力鏈霉親和素-生物素相互作用，將反應體系中的免疫復合物結合到固相載體上，因此大量外源性生物素攝入造成與鏈霉親和素結合的可發(fā)光復合體大大減少，發(fā)光強度降低，導致最終檢驗結果受到干擾——在夾心法原理的免疫分析試劑(如Roche的TSH)中，檢測結果與發(fā)光強度成正比，故報告值低于實(shí)際；而在競爭法原理的免疫分析試劑(如Roche的T3、T4、TPOAb、TgAb和TRAb)中，檢測結果與發(fā)光強度成反比，故報告值高于實(shí)際。

　　因此，本案例呈現出與Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)癥類(lèi)似的實(shí)驗室指標變化結果。生物素對甲狀腺指標檢測的干擾并非個(gè)例，美國和德國學(xué)者于2016年先后在《新英格蘭醫學(xué)雜志》、《臨床內分泌代謝雜志》和《甲狀腺》上進(jìn)行了多宗報道。在2016年出版的美國甲狀腺學(xué)會(huì )《甲狀腺功能亢進(jìn)癥和其他原因所致的甲狀腺毒癥診治指南》中，新增了對生物素干擾的介紹。本文作者之一也觀(guān)察了自身服用生物素前和服用生物素(10mg/d)1個(gè)月后的甲狀腺功能和抗體指標(Roche試劑)的變化——服用前均在正常范圍；服用后，未出現任何臨床不適，TSH0.11mU/L，FT429.98pmol/L，FT312.59pmol/L，TPOAb166IU/ml，TgAb317IU/ml，TRAb12.30IU/L；停用生物素1周，上述指標恢復正常。而在未利用鏈霉親和素-生物素相互作用的AbbottArchitect化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測平臺中，服用生物素前后的甲狀腺功能結果無(wú)明顯偏差。

　　三、引申思考

　　將這個(gè)案例誤診為Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)癥，似乎理由充分，畢竟受外源性生物素干擾后的化驗結果是典型Graves病的實(shí)驗室指標改變。但回顧整個(gè)診療過(guò)程，導致誤診的深層次原因是忽略了化驗單之外的信息，沒(méi)有遵循正確診斷甲狀腺疾病的要素。這些信息和要素如下。

　　1.認真的病史采集和體格檢查。以患者為中心的行醫藝術(shù)，應該更多重視全面、仔細的臨床評估。實(shí)驗室檢驗是甲狀腺疾病診斷的重要輔助手段，決不能替代臨床評估。實(shí)驗室結果必須與病史和臨床征象相結合進(jìn)行分析。當看到與臨床表現「不符常理」的甲狀腺功能檢測結果時(shí)，不應貿然診斷和確定治療方案。例如，本例求診者雖然有明顯異常的甲狀腺功能指標和TRAb，但如果仔細問(wèn)診和體格檢查，就會(huì )發(fā)現其并無(wú)Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)的高代謝癥候群癥狀，亦無(wú)眼征、手顫或甲狀腺腫大等任何體征，并因此對如何解釋檢測結果產(chǎn)生疑問(wèn)，而不是僅憑化驗單報告就診斷Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)癥并給予丙硫氧嘧啶治療。

　　2.關(guān)注影響甲狀腺相關(guān)實(shí)驗室指標結果的因素。這些因素包括且不局限于：

　　受檢者本身所處的特殊時(shí)期或基礎疾病，如：妊娠早期TSH水平受絨毛膜促性腺激素影響可低于普通人群參考值范圍；庫欣綜合征患者的TSH和T3、T4水平受大量皮質(zhì)醇影響可減低而呈現類(lèi)似繼發(fā)性甲狀腺功能減退改變；重癥監護室患者因3型脫碘酶表達增加導致血清T3水平降低的非甲狀腺病態(tài)綜合征；肝素治療期間激活的脂蛋白脂酶釋放游離脂肪酸將T4從結合蛋白中置換出來(lái)而引起高FT4血癥。

　　實(shí)驗室或檢測試劑的技術(shù)性問(wèn)題，如本文中提到的生物素對利用高親和力鏈霉親和素-生物素相互作用的免疫分析試劑的干擾。再如：實(shí)驗室質(zhì)控未達標導致的檢測結果漂移，體內某指標含量過(guò)高而致檢驗該指標時(shí)出現「鉤狀效應」引起結果假性降低，類(lèi)風(fēng)濕因子等異嗜性抗體造成的檢驗結果假性升高等。臨床醫生和實(shí)驗室相關(guān)專(zhuān)業(yè)工作者對這些因素的掌握各有優(yōu)勢——前者往往因為直接面對受試者，可以收集其病史和其他相關(guān)臨床信息，但對檢測的原理和技術(shù)干擾因素知曉不多；而后者往往難以獲知受試者的詳細臨床信息，但對不同檢測平臺和試劑的特點(diǎn)更熟悉，對發(fā)現和解決檢測本身的問(wèn)題更有經(jīng)驗和心得。因此，分析檢驗結果影響因素時(shí)，特別是針對「不符常理」的結果，需要臨床醫生和相關(guān)實(shí)驗室同事保持良好通暢的溝通機制和習慣，取長(cháng)補短，互相提醒，共同合作。

　　3.及時(shí)了解甲狀腺疾病診斷領(lǐng)域的新進(jìn)展、新認識。醫學(xué)是不斷發(fā)展進(jìn)步的科學(xué)，對甲狀腺疾病的認識已較以往更深、更廣，疾病診斷的手段和技術(shù)也日新月異。這些新進(jìn)展、新認識，往往通過(guò)學(xué)術(shù)論文和臨床指南、共識等形式發(fā)布和傳播。如想提高正確診斷疾病的能力，需要對這些信息有主動(dòng)跟蹤和學(xué)習的意識，更新陳舊的觀(guān)念，優(yōu)化診斷的思維和流程。例如本文案例中涉及到甲狀腺功能亢進(jìn)癥診斷流程、檢測干擾因素和解決辦法等，在近1年的知名學(xué)術(shù)期刊論文和更新版疾病診治指南中，均可以找到解答。

　　四、總結

　　綜上，本文在介紹生物素干擾甲狀腺指標檢驗結果的臨床實(shí)例的同時(shí)，更希望借助此文，提醒臨床工作者時(shí)時(shí)以患者為中心，正確認識輔助檢查在疾病診斷中的權重，重視化驗單之外的信息，牢牢掌握臨床問(wèn)診、體格檢查等基本功，對「不同尋常」的實(shí)驗室檢查結果要認真思考和排查影響因素，及時(shí)更新相關(guān)知識。在醫療實(shí)踐中遵循這些要素，才能提高正確診斷甲狀腺疾病的能力，減少可避免的誤診，同時(shí)也是良好職業(yè)精神的體現。