甲狀腺癌雙頸側區淋巴結轉移治療策略

　　摘要

　　甲狀腺癌雙頸側區淋巴結轉移的診斷方法包括超聲、CT、細針穿刺細胞學(xué)檢查或活檢（FNAC或FNAB）、細針穿刺（FNA）+穿刺洗脫液甲狀腺球蛋白檢測和術(shù)中冰凍切片檢查，治療主要包括雙頸側區淋巴結清掃、放射性碘治療、外照射治療和促甲狀腺激素（TSH）抑制治療。

　　甲狀腺癌尤其是甲狀腺乳頭狀癌是近年來(lái)發(fā)病率增長(cháng)最快的實(shí)體腫瘤，盡管目前已有不少關(guān)于甲狀腺癌診治的指南可供參考，但關(guān)于甲狀腺癌尤其是分化型甲狀腺癌頸部淋巴結的處理仍有不少爭議，爭議的內容主要包括頸部淋巴結轉移對甲狀腺癌復發(fā)和預后的影響、預防性頸淋巴結清掃的適應證、頸側區淋巴結清掃的范圍和伴有頸淋巴結轉移甲狀腺癌的輔助治療等。本文主要結合近年來(lái)的一些文獻和作者的臨床實(shí)踐經(jīng)驗談一談甲狀腺癌雙頸側區淋巴結轉移的診斷和治療策略選擇。

　　1頸部淋巴結解剖分區

　　頸部淋巴結分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ區。Ⅵ區又稱(chēng)為中央區，包含甲狀腺及其周?chē)馨徒Y，其范圍為舌骨以下、無(wú)名動(dòng)脈以上、兩側為頸動(dòng)脈鞘，包括氣管前、喉前和雙側氣管食管溝淋巴結，以中線(xiàn)為界，可將Ⅵ區分為左側Ⅵ區和右側Ⅵ區，也有學(xué)者將一側的Ⅵ區進(jìn)一步細分成一些亞區。一般認為Ⅵ區淋巴結是甲狀腺淋巴引流的第一站，因此Ⅵ區淋巴結也是甲狀腺癌區域淋巴結轉移的第一站。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區淋巴結是指沿著(zhù)頸內靜脈鏈排列的淋巴結，以前稱(chēng)為頸內靜脈鏈或者頸深淋巴結，分為左右兩側，其上界為二腹肌后腹，前后界分別為胸鎖乳突肌的前后緣，下界為鎖骨水平，Ⅱ、Ⅲ區之間以舌骨為界，Ⅲ、Ⅳ區之間以環(huán)狀軟骨為界，根據副神經(jīng)走向可將Ⅱ區進(jìn)一步分為前面的Ⅱa和后面的Ⅱb區。Ⅰ區包括頦下（Ⅰa區）和頜下（Ⅰb區）淋巴結。Ⅴ區是指胸鎖乳突肌后緣、斜方肌前緣和鎖骨上緣構成的三角區域，又稱(chēng)為頸后三角，以環(huán)狀軟骨為界可將Ⅴ區進(jìn)一步分為上方的Ⅴa區和下方的Ⅴb區［1］。甲狀腺癌相關(guān)的區域淋巴結主要包括中央區淋巴結（Ⅵ區）、頸側區淋巴結（Ⅱ~Ⅴ區）、前上縱隔淋巴結（Ⅶ區）和咽后（咽旁）淋巴結。

　　2甲狀腺癌頸淋巴結轉移的發(fā)生率和危害

　　甲狀腺癌容易發(fā)生頸部淋巴結轉移，甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結轉移發(fā)生率為30%~90%［2］，平均60%。兒童甲狀腺乳頭狀癌病人頸部淋巴結轉移發(fā)生率更高，平均可達80%。13%~30%的甲狀腺乳頭狀癌病人的首發(fā)臨床表現為可觸及的淋巴結，甲狀腺乳頭狀癌亞臨床淋巴結轉移發(fā)生率為44%~82%。24%的分化型甲狀腺癌可發(fā)生對側淋巴結轉移，尤其是在腫塊巨大、侵犯峽部或腫瘤復發(fā)的病例中。單側腺葉的小腫瘤發(fā)生對頸側區淋巴結轉移的可能性較小。一般認為甲狀腺內腫瘤病灶的位置和淋巴結轉移區域可能存在一定的關(guān)系，如甲狀腺上極病灶Ⅱ、Ⅲ區淋巴結轉移發(fā)生率比較高，甲狀腺下極病灶Ⅴ、Ⅵ區淋巴結轉移發(fā)生率較高，但也有人認為甲狀腺癌的頸部淋巴結轉移存在多變性且很難準確預測。因此，臨床上不能簡(jiǎn)單地根據甲狀腺內腫瘤病灶的位置來(lái)確定頸淋巴結清掃的范圍。

　　淋巴結轉移對分化型甲狀腺癌病人預后的影響目前已經(jīng)比較明確。以往研究認為淋巴結轉移與甲狀腺乳頭狀癌病人的存活率降低無(wú)相關(guān)性，一些研究甚至發(fā)現伴有淋巴結轉移的病人有生存獲益。然而，這些研究中的一些結果并未根據病人的年齡進(jìn)行調整。而且，大多數研究的隨訪(fǎng)時(shí)間并不夠長(cháng)。有研究強調延長(cháng)分化型甲狀腺癌病人的隨訪(fǎng)時(shí)間的必要性，以獲得準確的生存統計。另有研究對1355例甲狀腺乳頭狀癌和濾泡狀癌病人進(jìn)行了10~30年的隨訪(fǎng)。他們發(fā)現伴有淋巴結轉移的病人生存明顯下降，一些因甲狀腺癌導致的死亡發(fā)生在治療后的20~30年，他們也強調了延長(cháng)隨訪(fǎng)時(shí)間的重要性。Podnos等［3］報告了一項源自美國國家癌癥研究所監測、流行病學(xué)和結果數據庫（SEER數據庫）的研究，在9904例甲狀腺乳頭狀癌病人中，多因素分析顯示淋巴結轉移、年齡＞45歲、遠處轉移和腫瘤巨大是不良預后的主要預測因素。伴有淋巴結轉移病人14年的存活率為79%，而無(wú)淋巴結轉移的病人14年存活率為82%，二者之間比較差異有統計學(xué)意義（P＜0.05）。在源自SEER數據庫一項更新的研究中，Zaydfudim等［4］總結發(fā)現，在濾泡性癌和年齡＞45歲的甲狀腺乳頭狀癌中，頸部淋巴結轉移與存活率降低顯著(zhù)相關(guān)。其他研究顯示伴有淋巴結轉移病人的區域淋巴結復發(fā)率較高，特別是在那些伴有多發(fā)淋巴結轉移或腫瘤包膜外侵犯的病人中［5］。

　　3甲狀腺癌雙頸淋巴結轉移的診斷和分期

　　甲狀腺癌雙頸淋巴結轉移的診斷主要根據臨床、影像學(xué)和病理學(xué)檢查。

　　2015年美國甲狀腺協(xié)會(huì )（AmericanThyroidAssociation，ATA）指南［6］推薦術(shù)前應對中央區和頸側區淋巴結進(jìn)行常規超聲檢查；對超聲疑為轉移、最小直徑＞8~10mm的淋巴結進(jìn)行超聲引導下細針穿刺以明確性質(zhì)；另外，有些病例可選用超聲引導下淋巴結細針穿刺+洗脫液Tg檢測以評價(jià)可疑頸部淋巴結的性質(zhì)。如果有些病例術(shù)前不能確診甲狀腺癌伴有頸淋巴結轉移，臨床和影像學(xué)可疑，也可在術(shù)中行冰凍切片病理學(xué)檢查以確診。術(shù)前行頸胸部增強薄層CT掃描是很有必要的，由于目前的CT機大多為超高速CT，掃描速度快，層厚可以達到1mm甚至在1mm以下，外科醫生在裝有影像系統的電腦上可以看到大量的掃描圖片，獲得區域淋巴結大小、數目、部位、密度、強化與否、與周?chē)M織結構的關(guān)系等方面的信息，對于手術(shù)方案和手術(shù)范圍的制定以及頸淋巴結清掃術(shù)的實(shí)施具有很大的幫助作用。

　　美國癌癥聯(lián)合委員會(huì )（AJCC）分期TNM分期系統（第8版）對于甲狀腺癌的區域淋巴結評價(jià)只有3種情況，N0：無(wú)淋巴結轉移，N1a：伴有中央區淋巴結，N1b：伴有側頸、咽喉或縱隔淋巴結轉移［7］。甲狀腺癌伴頸側區淋巴結轉移屬于N1b，≤55歲的分化型甲狀腺癌病人N1b屬于Ⅰ期，>55歲的分化型甲狀腺癌病人N1b屬于Ⅳ期。

　　2015年ATA指南中關(guān)于分化型甲狀腺癌的復發(fā)風(fēng)險分組根據臨床或病理學(xué)檢查診斷淋巴結轉移、頸部淋巴結轉移個(gè)數、轉移淋巴結的大小和是否有包膜外侵犯進(jìn)一步分為高、中和低危組［6］；如病理學(xué)檢查轉移淋巴結≤5枚或轉移的淋巴結為微小轉移（淋巴結轉移灶最大徑＜0.2cm）且淋巴結無(wú)包膜外侵犯，為低危組，其復發(fā)率約為5%；臨床診斷淋巴結轉移（cN1）、病理學(xué)檢查診斷淋巴結轉移（pN1）且轉移淋巴結＞5枚、轉移灶最大徑＜3cm，為中危組，其復發(fā)率約為20%；病理學(xué)檢查診斷淋巴結轉移（pN1），其中淋巴結最大徑＞3cm，其復發(fā)率約為30%，pN1伴淋巴結包膜外侵犯且轉移的淋巴結＞3枚，其復發(fā)率約為40%，二者均為高危組。

　　4甲狀腺癌雙頸淋巴結轉移的處理

　　甲狀腺癌雙頸淋巴結轉移的處理方法主要包括外科手術(shù)、放射性碘（RAI）治療、外照射治療和TSH抑制治療，其中外科手術(shù)即頸淋巴結清掃是最為主要的治療手段。

　　4.1甲狀腺癌雙頸淋巴結轉移的外科處理

　　根據臨床診斷是否有淋巴結轉移頸淋巴結清掃術(shù)分為預防性頸淋巴結清掃和治療性頸淋巴結清掃術(shù)；根據清掃范圍分為擇區淋巴結清掃（如Ⅵ區、Ⅲ~Ⅳ區，Ⅱ~Ⅴ區或Ⅱ~Ⅳ區清掃）和全頸淋巴結清掃術(shù)［又可分為改良根治性性頸淋巴結清掃（又稱(chēng)為功能性頸淋巴結清掃術(shù)）、根治性頸淋巴結清掃術(shù)和擴大根治性頸淋巴結清掃術(shù)］。

　　2015年ATA指南建議（第37條推薦）對活檢證實(shí)有頸側區淋巴結轉移的病人應行治療性頸側區淋巴結清掃術(shù)（強烈推薦，中等質(zhì)量證據）［6］。

　　治療性淋巴結清掃是臨床上對明確有淋巴結轉移病人的主要治療手段。臨床伴有明顯頸側區淋巴結轉移的病例，應行治療性頸側區淋巴結清掃（清掃范圍一般包括Ⅱ~Ⅴb區，）；通常保留脊副神經(jīng)、頸內靜脈和胸鎖乳突肌（如果這些結構未被累及），有時(shí)也會(huì )保留頸外靜脈、頸叢神經(jīng)分支如耳大神經(jīng)、鎖骨上皮神經(jīng)等；對于減輕術(shù)后頸面部腫脹、耳垂周麻木感和頸肩部及上胸前周?chē)槟靖芯哂兄匾饔谩Ｒ驗榧谞钕偃轭^狀癌淋巴結轉移一般表現為推壓式生長(cháng)而非浸潤性生長(cháng)，保留這些結構通常是可能的，也是安全的。應用于甲狀腺癌的治療性頸側區淋巴結清掃一般不清掃Ⅰ區。文獻［8］建議沒(méi)有必要常規清掃Ⅴa區，Ⅱa區有明顯淋巴結轉移時(shí)才需要清掃Ⅱb區淋巴結。

　　對于甲狀腺癌雙頸淋巴結轉移一般需要選用雙頸淋巴結清掃術(shù)，可一期或二期完成，各有優(yōu)缺點(diǎn)。一期雙頸淋巴結清掃術(shù)：其優(yōu)點(diǎn)是住院時(shí)間短，手術(shù)費用低，缺點(diǎn)是手術(shù)時(shí)間較長(cháng)，術(shù)中須至少保留一側頸內靜脈完整通暢以免術(shù)后出現腦部回流障礙，術(shù)中需要至少保留一側喉返神經(jīng)及迷走神經(jīng)功能完整，以免術(shù)后病人因雙側喉返神經(jīng)麻痹出現呼吸困難。二期頸淋巴結清掃術(shù)，先行一頸側區淋巴結清掃術(shù)，1個(gè)月后再行對側頸淋巴結清掃術(shù)，安全性增加，但住院時(shí)間延長(cháng)，費用增加。現在一般選擇同期行雙頸部淋巴結清掃術(shù)，可借助能量外科器械行精細化、微創(chuàng )化、無(wú)血化操作，減少術(shù)中出血；同時(shí)可應用神經(jīng)監測儀監測喉返神經(jīng)和迷走神經(jīng)的功能，增加手術(shù)安全性。青少年甲狀腺癌的特點(diǎn)之一是轉移廣泛，也常須行雙頸淋巴結清掃術(shù)。

　　起源于甲狀腺濾泡旁細胞的甲狀腺髓樣癌，臨床生物學(xué)行為介于分化型甲狀腺癌與未分化癌之間，除了一般行治療性頸淋巴結清掃術(shù)外，有學(xué)者認為頸淋巴結清掃指征可適當放寬，對不易隨訪(fǎng)的病人也可行選擇性頸淋巴結清掃術(shù)。

　　預防性（或稱(chēng)選擇性）頸淋巴結清掃往往會(huì )將分化型甲狀腺癌病人的分期從臨床N0期（cN0）上升到病理學(xué)的N1a或N1b期（pN1a，pN1b），這樣可能使許多年齡＞55歲的AJCCⅠ期病人上升到Ⅲ期或Ⅳ期。然而，顯微鏡下淋巴結轉移陽(yáng)性并不具有肉眼所見(jiàn)的、臨床診斷淋巴結轉移病人的復發(fā)風(fēng)險［9］。另外，顯微鏡下淋巴結分期上調將導致過(guò)度的RAI應用。但是，也有研究主張通過(guò)預防性淋巴結切除或清掃以證實(shí)無(wú)淋巴結轉移，這樣就可以減少RAI的應用［10-12］。國內對分化型甲狀腺癌的中央區淋巴結一般采用預防性淋巴結清掃，對頸側區淋巴結一般采用治療性淋巴結清掃。

　　在Ⅴ區沒(méi)有臨床和影像學(xué)陽(yáng)性發(fā)現的情況下，是否對Ⅴ區進(jìn)行清掃存在爭議。2006年，美國加州大學(xué)舊金山分校的外科醫生報道了他們的研究結果，建議治療性頸淋巴結清掃的范圍應基于具有淋巴結轉移的臨床和影像學(xué)證據的頸部分區而定［13］。如臨床和影像學(xué)顯示Ⅲ、Ⅳ區淋巴結轉移，就僅行Ⅲ、Ⅳ區淋巴結清掃，而不行Ⅱ、Ⅴ區淋巴結清掃術(shù)，僅在有臨床和影像學(xué)轉移證據時(shí)才清掃Ⅱ和Ⅴ區；當Ⅲ區有大的淋巴結轉移時(shí)才清掃Ⅱ區。在106例病人中應用這種方法，96%的病人未清掃Ⅰ區，77%的病人未清掃Ⅴ區，31%的病人未清掃Ⅱ區。有趣的是，原發(fā)腫瘤同側頸部Ⅰ區和Ⅴ區的復發(fā)率只有1%，但21%的病人出現Ⅱ區復發(fā)。其他一些報道建議若術(shù)前超聲檢查或術(shù)中冰凍切片檢查未發(fā)現Ⅳ區有陽(yáng)性淋巴結時(shí)，可以不清掃Ⅴ區［14］。這些研究表明，甲狀腺乳頭狀癌行治療性頸淋巴結清掃不包括Ⅴ區的決策可基于詳細的術(shù)前影像學(xué)檢查和術(shù)中評估。避免清掃Ⅴ區是有實(shí)際意義的，由于清掃該區域相關(guān)的合并癥，如經(jīng)常出現的術(shù)后水腫，接著(zhù)是該區域纖維化和相關(guān)的不適或疼痛，以及由于頸叢皮神經(jīng)切除之后導致的頸肩部和上胸部皮膚麻木感，明顯影響病人的生活質(zhì)量。因此，是否清掃Ⅴ區，需要衡量風(fēng)險和獲益，綜合考慮。

　　4.2分化型甲狀腺癌雙頸側區淋巴結轉移的RAI治療

　　盡管RAI已被報道對亞臨床淋巴結轉移有效，但其通常不作為區域轉移的初始治療手段。有研究顯示采用RAI對臨床陽(yáng)性的淋巴結進(jìn)行初始治療，47%的病人無(wú)效，部分可能由于受累淋巴結的囊性變。Kozack等［15］對行甲狀腺切除+RAI治療的68例分化型甲狀腺癌進(jìn)行研究，轉移淋巴結能夠攝取碘，需要1~4個(gè)療程的RAI治療以達到轉移灶和殘留甲狀腺的徹底清除。治療的效果有賴(lài)于組織病理學(xué)情況和轉移淋巴結的數目和大小等因素。在所有明顯的腫瘤被清除之后，采用RAI清甲和促甲狀腺激素抑制治療可降低淋巴結的復發(fā)率。由于目前的研究數據不夠完善并且存在爭議，ATA指南不建議也不反對僅根據淋巴結轉移情況進(jìn)行RAI治療［6］。因此，對伴有淋巴結轉移的病人行RAI治療的決策應綜合考慮病人的年齡、腫瘤大小和病人的組織病理學(xué)情況。

　　4.3甲狀腺癌雙頸淋巴結轉移的輔助放療

　　分化型甲狀腺癌中輔助性外照射治療的作用未在隨機試驗中被研究。但仍有一些研究表明高危甲狀腺癌病人使用外照射治療是有獲益的。來(lái)自多倫多的一項研究顯示在術(shù)中沒(méi)有肉眼殘留病變、年齡＞60歲T4病變的甲狀腺癌病人，接受外照射治療有獲益［16］。該研究包括70例此類(lèi)病人，47例接受放療，23例未接受放療。接受輔助外照射治療組的病人具有明顯更高的10年存活率（81%vs.64.6%，P=0.04）和更低的局部區域復發(fā)率（86.4%vs.65.7%，P=0.01）。既往研究也曾得到相似的研究結果，其研究包括年齡＞40歲、伴有腺體外侵犯、行全甲狀腺切除+RAI治療的137例甲狀腺癌病人。其中85例病人接受了針對甲狀腺床、頸部淋巴結和上縱隔的外照射治療。接受放療組的病人局部區域復發(fā)率更低（P=0.004）。Chow等［17］也報道外照射能夠提高N1b和轉移淋巴結最大徑＞2cm病人的10年無(wú)淋巴結復發(fā)存活率（P＜0.05）。也有研究認為淋巴結轉移本身不能作為外照射治療的指征，因為頸部淋巴結的控制通常通過(guò)合理的頸淋巴結清掃和術(shù)后RAI治療來(lái)實(shí)現［18］。當然，對于同時(shí)伴有廣泛腺體外侵犯和轉移淋巴結包膜外侵犯的高復發(fā)危險病人而言，外照射治療可能有益［18-19］。

　　綜上所述，甲狀腺癌雙側頸部淋巴結轉移的診斷包括超聲、CT、FNAC或FNAB、FNA+穿刺洗脫液Tg檢測和術(shù)中冰凍切片病理學(xué)檢查。處理主要是同期行雙側頸部淋巴結清掃術(shù)，術(shù)后根據病理情況決定是否行RAI和（或）外照射治療。