甲狀腺與乳腺癌的微妙關(guān)系

　　甲狀腺激素在人體中發(fā)揮著(zhù)不可替代的重要作用，是機體正常生長(cháng)發(fā)育所必需。甲狀腺激素的缺乏在幼兒期可表現為呆小癥，在成人期則可表現為神經(jīng)系統興奮性減低等一系列相關(guān)癥狀。但在甲狀腺激素分泌過(guò)多，即甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，則會(huì )有心動(dòng)過(guò)速、消瘦、易激惹等高代謝及神經(jīng)系統興奮性增高的表現。

　　作為全球女性健康的第一大殺手，乳腺癌的發(fā)病率在近年來(lái)逐漸上升。據估計，全球女性乳腺癌患者將在2020年達到1700萬(wàn)[1]！同為具有分泌功能的腺體，甲狀腺和乳腺之間是否存在一定的關(guān)聯(lián)呢？我們首先來(lái)看看Siegler JE等[2]在2012年分享的一個(gè)病例：

　　患者為30歲孕婦，發(fā)現左乳多發(fā)腫塊1個(gè)月。既往有Graves’病史4年，服用丙硫氧嘧啶（PTU）治療，病情控制可，4月前因經(jīng)濟原因停用PTU，無(wú)卵巢癌或結腸癌家族史。查體發(fā)現左乳可及三處腫塊，可移動(dòng)，未見(jiàn)甲狀腺腫、氣管移位，未及明顯甲狀腺結節，頸部淋巴結未及明顯腫大。

　　輔助檢查發(fā)現TSH 0.280 mIU/mL（正常0.340-4.820 mIU/mL），T4 0.83 ng/dL（正常0.77-1.61 ng/dL），乳腺X線(xiàn)提示左乳4處可疑腫塊，B超提示腫塊直徑為0.5 - 2.0 cm，MRI 驗證B超結果，右乳未見(jiàn)明顯異常，腋下淋巴結未見(jiàn)腫大。對左乳腫塊行細針穿刺，結果提示浸潤性導管癌，遂行左側乳腺根治性切除+前哨淋巴結清掃術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為浸潤性導管癌，伴有2處衛星病灶，3個(gè)前哨淋巴結中2個(gè)出現微小轉移，后患者使用TCH方案化療[2]。

　　該患者發(fā)生乳腺癌時(shí)僅30歲，且無(wú)明確家族史。Siegler JE在分析該病例后提出，患者發(fā)生乳腺癌可能與Graves’病的甲狀腺機能亢進(jìn)狀態(tài)相關(guān)，因為已有研究提示甲狀腺激素和雌激素敏感組織間關(guān)系密切[3]，甲狀腺機能亢進(jìn)狀態(tài)可能會(huì )增加原發(fā)性乳腺癌的發(fā)生率。作者同時(shí)總結了雌二醇（E2）和T3、T4在細胞內的信號通路，如下圖所示。

　　從圖中可以看到，E2、T3、T4均可激活PI3K和MAPK通路，其作用機制有很多相似之處。我們已知乳腺屬于典型雌激素敏感組織，高雌激素刺激會(huì )增加乳腺癌患病風(fēng)險。甲亢患者體內T3、T4水平增高，在一定程度上可以激活與E2相同的通路，從而影響乳腺組織細胞的增殖、分化。因此，甲亢患者乳腺癌患病風(fēng)險增加是有一定機制可循的。

　　回顧內分泌領(lǐng)域近些年的研究進(jìn)展，不少學(xué)者對甲亢和乳腺癌之間的關(guān)系進(jìn)行了探索：

　　2005年，Saraiva PP[4]發(fā)現絕經(jīng)后乳腺癌患者體內的甲狀腺激素/E2比值與對照組相比顯著(zhù)提高，提示乳腺癌發(fā)病率增高可能與這兩種激素的比值不平衡相關(guān)。

　　2013年，Glushakov RI[5]的動(dòng)物實(shí)驗發(fā)現，甲亢、甲減和對照組小鼠的乳腺癌發(fā)病率分別為86.67%、30%、62.5%。總結分析得出：與對照組相比，甲亢組小鼠的乳腺癌發(fā)生率和進(jìn)展性增高，甲減組則降低。

　　同年，Chen YK[6]以臺灣甲亢患者為研究對象，隨訪(fǎng)統計其腫瘤發(fā)生率。結果顯示：與健康人群相比，甲亢患者腫瘤發(fā)生率顯著(zhù)增高，尤其是甲狀腺癌和乳腺癌，分別在診斷6年內和3年內達到發(fā)病率高峰。

　　2014年，Rasool M[7]則從另一個(gè)角度著(zhù)手，分析無(wú)甲狀腺疾病史的乳腺癌和卵巢癌患者的甲狀腺激素水平，結果發(fā)現乳腺癌患者的T3、T4水平較正常人群顯著(zhù)增高，揭示甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)與乳腺癌細胞增殖存在重要關(guān)聯(lián)。同年，De Sibio MT[1]也發(fā)現T3可能增強乳腺腫瘤細胞增殖，擴大E2對細胞增殖的影響。

　　今年，S?gaard M[8]統計了丹麥甲亢（61873例，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為4.9年）、甲減（80343例，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為7.4年）女性患者的乳腺癌發(fā)病率，并與人群總體發(fā)病率相比較。結果發(fā)現：甲亢患者乳腺癌發(fā)病率高于人群總體發(fā)病率，而甲減患者乳腺癌發(fā)病率低于總體人群，提示甲狀腺功能與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。

　　我們常說(shuō)甲乳一家親，近些年層出不窮的研究表明甲狀腺與乳腺之間確實(shí)存在一些微妙的聯(lián)系，其中的奧秘也漸漸從未知到如今探索出可能的機制。這些發(fā)現有助于提高臨醫生對疾病的預防和控制能力，在診治過(guò)程中不僅要緩解患者正在經(jīng)歷的病痛，也要幫助患者預防未來(lái)可能出現的不良情況。

　　甲狀腺危象的臨床處理

　　甲狀腺危象是危及生命的急重癥，總體死亡率高，但少見(jiàn)，因此很多醫生對該病的認識不足、臨床經(jīng)驗欠缺。本文不僅總結了甲狀腺危象的所有藥物治療的具體使用方法，還從診斷與臨床表現、誘因、預防、預后等方面進(jìn)行了歸納。

　　1、甲狀腺危象

　　甲狀腺危象是所有甲亢癥狀的急驟加重和惡化，多發(fā)生于較重甲亢未予治療和治療不充分的患者。尚無(wú)甲狀腺危象發(fā)病的確定發(fā)病率數據，估計占住院甲亢患者的1%～2%。

　　2、記住這些誘因

　　常見(jiàn)誘因有感染、手術(shù)、創(chuàng )傷、精神刺激、應激及I-131治療等。在手術(shù)所誘發(fā)的甲狀腺危象中以甲亢行甲狀腺大部切除術(shù)引起者最多見(jiàn)，手術(shù)所誘發(fā)甲狀腺危象主要因術(shù)前對甲亢未滿(mǎn)意控制所致。

　　近年來(lái)因甲亢行甲狀腺大部切除術(shù)引起危象的報道逐漸減少，主要因抗甲狀腺藥物使用使甲亢狀況得到有效控制及常規術(shù)前準備。

　　一些非甲狀腺手術(shù)，包括拔牙等小手術(shù)也可誘發(fā)，應予注意。尤其在未診斷甲亢的患者中更易發(fā)生。

　　也見(jiàn)于妊娠、分娩及前置胎盤(pán)等。

　　3、臨床表現有哪些？

　　1、發(fā)熱為突出表現，一般在38～41℃之間，可達42℃，伴有面部發(fā)紅及大汗

　　2、心動(dòng)過(guò)速是甲狀腺危象的典型表現之一，常有煩躁、焦慮不安、譫妄、昏迷

　　3、有惡心、嘔吐、腹瀉及黃疸等。

　　4、出現心力衰竭和休克預示著(zhù)病情危篤。

　　4、臨床應如何診斷？

　　對甲狀腺危象的診斷目前尚無(wú)特異的診斷標準，主要靠臨床表現綜合判斷，對臨床高度疑似患者及有危象前兆者應按甲狀腺危象來(lái)對待。Burch和Wartofsky于1993年提出了一個(gè)以半定量為基礎的臨床標準(見(jiàn)表1)，協(xié)助臨床判斷。

　　5、注意預防甲狀腺危象

　　積極治療甲亢是預防甲狀腺危象的基礎：

　　● 甲亢如選擇手術(shù)治療應先控制甲亢，T3、T4 正常后再行手術(shù)，并在術(shù)前進(jìn)行進(jìn)一步的術(shù)前準備。

　　● 甲亢較重者在I-131之前應用抗甲狀腺藥物治療，甲亢癥狀緩解后再改用I-131治療，否則可能會(huì )引起甲狀腺危象。

　　● 甲亢患者如遇感染、創(chuàng )傷等應積極治療，必要時(shí)加大抗甲狀腺藥物劑量，并密切監測病情。

　　6、甲狀腺危象的藥物治療

　　1. 足量的抗甲狀腺藥物

　　甲狀腺危象一旦發(fā)生后即應給予足量的抗甲狀腺藥物阻斷甲狀腺激素的合成，首劑用丙硫氧嘧啶600mg(或甲巰咪唑60mg)口服或鼻飼，繼之丙硫氧嘧啶200mg(或甲巰咪唑20mg)每8h一次。在丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑之間一般認為首選丙硫氧嘧啶，因其除抑制甲狀腺激素的合成外還兼有阻斷外周T4向T3轉化的作用。但無(wú)丙硫氧嘧啶時(shí)甲巰咪唑完全可以代替。

　　也可用丙硫氧嘧啶300～400mg(甲巰咪唑30～40mg)每4h一次。也可直腸給藥。國內目前尚無(wú)靜脈用制劑。

　　美國甲狀腺學(xué)會(huì )和臨床內分泌學(xué)會(huì )在新指南中建議，丙硫氧嘧啶可給500～1000mg的負荷劑量，繼之每次250mg，4h一次；或甲巰咪唑每日60～80mg。

　　2. 必不可少的碘劑

　　抗甲狀腺藥物只是阻滯新的甲狀腺激素合成，對已合成貯存在甲狀腺內的甲狀腺激素無(wú)效，故在服用抗甲狀腺藥物1h后使用碘劑，如復方碘溶液(Lugol'sSolution)10～20滴，每6h一次；或碘化鈉靜脈點(diǎn)滴，1.0g溶入500ml液體中，每日1～3g。

　　碘是合成甲狀腺激素的原料，但大劑量碘劑可阻滯已合成甲狀腺激素的釋放，故甲狀腺危象時(shí)用大劑量碘來(lái)阻斷甲狀腺激素的釋放。之所以碘劑使用滯后抗甲狀腺藥物，是因如果沒(méi)有完全阻斷甲狀腺激素的合成，碘劑使用會(huì )促進(jìn)甲狀腺激素的合成。同時(shí)使用抗甲狀腺藥物和碘劑可甲狀腺激素水平在4～5d內降至正常水平。

　　碘過(guò)敏者可用碳酸鋰代替碘劑，初始300mg，每6h一次。以后根據血清鋰水平來(lái)調整劑量，將血清鋰維持在0.8～1.2mmol/L。

　　3. 關(guān)鍵藥物-糖皮質(zhì)激素

　　治療甲狀腺危象的另一重要藥物為糖皮質(zhì)激素，過(guò)去認為糖皮質(zhì)激素的作用是拮抗應激，但研究發(fā)現一定劑量的糖皮質(zhì)激素還可抑制甲狀腺激素釋放及抑制外周T4向T3的轉化，故可明顯降低血中甲狀腺激素的水平。

　　糖皮質(zhì)激素已經(jīng)成為搶救甲狀腺危象必不可少的關(guān)鍵藥物，現在推薦使用地塞米松2mg每6h一次。同時(shí)使用抗甲狀腺藥物、碘劑及地塞米松可在24～48h內使血清T3降至正常范圍。

　　也可用氫化可的松100mg靜脈輸注，每8h一次。過(guò)早停用激素可致危象反跳。

　　4. 其他輔助治療

　　（1）血液透析/血漿置換

　　極嚴重患者可能抗甲狀腺藥物及上述處理不足以很快降低血中甲狀腺素水平，或因對抗甲狀腺藥物過(guò)敏不能使用抗甲狀腺藥物者，在使用上述治療的基礎上加用血液透析或血漿置換，可使甲狀腺激素水平在36h內明顯下降。

　　（2）血漿和白蛋白輸注

　　可增加甲狀腺激素的結合容量，減少游離甲狀腺激素水平。

　　（3）β受體阻斷劑

　　可用于無(wú)心衰的患者以減輕癥狀，口服心得安40～80mg每6h一次，也可0.5～1.0mg靜脈注射。有心衰跡象者禁用β受體阻斷劑，如確有必要應使用短效制劑。

　　7、一般治療和支持治療

　　1. 一般對癥治療

　　包括保證足夠熱量攝入及液體補充。

　　（1）補足液體

　　患者因發(fā)熱、大量出汗及嘔吐、腹瀉等，往往有較明顯失水，故每日補充液體應在3000～6000ml。

　　（2）退熱、降溫

　　可使用撲熱息痛等退熱藥。高熱患者必須使用冰袋、酒

　　精擦浴等物理降溫措施，必要時(shí)實(shí)施人工冬眠療法。

　　（3）避免使用水楊酸制劑

　　因其可競爭性與甲狀腺激素結合球蛋白結合，而使游離T3和游離T4水平升高。此外，大劑量水楊酸制劑還可使代謝率加快。

　　2. 支持治療

　　有心衰及肺淤血者可使用洋地黃及利尿劑，房顫伴快速心率者可使用洋地黃及鈣通道拮抗劑如異搏定等。

　　8、預后如何？

　　經(jīng)上述積極治療，有效者病情可在1～2d內明顯改善，一周內恢復。此后應逐漸減少碘劑及地塞米松的劑量直至停藥。

　　但甲狀腺危象的總體死亡率仍較高，占院甲狀腺危象患者的10%～75%。

　　危象搶救成功后要考慮甲亢的后續治療，應采用根治性方法，一般選擇手術(shù)治療，建議行甲狀腺全切。因在搶救過(guò)程中已使用大量碘劑，故I-131治療不適合近期應用，如未行手術(shù)者可在后期行I-131治療。

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