甲狀腺功能亢進(jìn)與月經(jīng)紊亂的淵源

　　人類(lèi)很早就對甲狀腺與性腺的關(guān)系有了很粗淺的表觀(guān)認識——甲狀腺在月經(jīng)期、青春期、妊娠期以及絕經(jīng)期腫大。至今我們對這種關(guān)系的認識仍沒(méi)有充分的證據。— D.Marine

　　各種形式的甲狀腺疾病在女性中的發(fā)生率普遍比男性高 4~5 倍。甲狀腺異常多見(jiàn)于婦女的青春期前女性的原因還不清楚。其好發(fā)于女性，對生殖生理方面也有一定影響。甲狀腺功能亢進(jìn)與低下都對雌激素代謝有明顯的影響。

　　甲狀腺功能亢進(jìn)癥與卵巢激素

　　甲狀腺功能亢進(jìn)的婦女在月經(jīng)周期的各個(gè)時(shí)段，血漿雌激素水平高出正常婦女 2~3 倍。雖然甲狀腺功能亢進(jìn)癥使性激素結合球蛋白（SHBG）增加，但是目前尚未確定血漿雌激素的增加是單純由于 SHBG 升高還是有游離雌激素的增加。

　　除了雌激素水平變化，女性甲狀腺功能亢進(jìn)患者血循環(huán)中雄激素的代謝也發(fā)生變化。血漿睪酮與雄烯二酮的平均水平升高，兩者的生成率及兩者分別轉化為雌二醇與雌酮的速度也增高。

　　研究發(fā)現，大部分甲狀腺功能亢進(jìn)的婦女其血清 LH 、FSH 升高，但其機制目前尚不清楚。有研究報告稱(chēng)，高甲狀腺素血癥時(shí)促進(jìn)腺激素對促性腺激素-釋放激素的反應增強，但在另一些研究中，此種異常卻未得到證實(shí)。

　　值得注意的是，甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)生化及激素水平的異常，營(yíng)養障礙以及情緒的劇烈改變都對月經(jīng)功能產(chǎn)生一定的影響。有關(guān)這方面臨床表現的最早報告是閉經(jīng)，由 Von – Basedow 在 1840 年首先報道。

　　在最近的研究中，研究人員觀(guān)察了 214 位甲狀腺毒癥，月經(jīng)紊亂僅 46 名（21.5%），其中 24 名月經(jīng)量減少，15 名月經(jīng)頻發(fā)，5 名稀發(fā)，2 名月經(jīng)量增加，無(wú)閉經(jīng)者。而其對照組中，月經(jīng)紊亂者 18 名（8.4%），12 名月經(jīng)稀發(fā)。

　　盡管這一研究表明甲狀腺毒癥病人月經(jīng)紊亂的發(fā)生率高于正常人 2 倍，但仍低于過(guò)去的描述。這些結果與一般認識或經(jīng)典甲狀腺教科書(shū)所寫(xiě)的甲狀腺毒癥中月經(jīng)紊亂的發(fā)生率及類(lèi)型不一致，說(shuō)明舊的觀(guān)點(diǎn)應予以糾正。

　　甲狀腺與乳腺癌的微妙關(guān)系

　　甲狀腺激素在人體中發(fā)揮著(zhù)不可替代的重要作用，是機體正常生長(cháng)發(fā)育所必需。甲狀腺激素的缺乏在幼兒期可表現為呆小癥，在成人期則可表現為神經(jīng)系統興奮性減低等一系列相關(guān)癥狀。但在甲狀腺激素分泌過(guò)多，即甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，則會(huì )有心動(dòng)過(guò)速、消瘦、易激惹等高代謝及神經(jīng)系統興奮性增高的表現。

　　作為全球女性健康的第一大殺手，乳腺癌的發(fā)病率在近年來(lái)逐漸上升。據估計，全球女性乳腺癌患者將在2020年達到1700萬(wàn)[1]！同為具有分泌功能的腺體，甲狀腺和乳腺之間是否存在一定的關(guān)聯(lián)呢？我們首先來(lái)看看Siegler JE等[2]在2012年分享的一個(gè)病例：

　　患者為30歲孕婦，發(fā)現左乳多發(fā)腫塊1個(gè)月。既往有Graves’病史4年，服用丙硫氧嘧啶（PTU）治療，病情控制可，4月前因經(jīng)濟原因停用PTU，無(wú)卵巢癌或結腸癌家族史。查體發(fā)現左乳可及三處腫塊，可移動(dòng)，未見(jiàn)甲狀腺腫、氣管移位，未及明顯甲狀腺結節，頸部淋巴結未及明顯腫大。

　　輔助檢查發(fā)現TSH 0.280 mIU/mL（正常0.340-4.820 mIU/mL），T4 0.83 ng/dL（正常0.77-1.61 ng/dL），乳腺X線(xiàn)提示左乳4處可疑腫塊，B超提示腫塊直徑為0.5 - 2.0 cm，MRI 驗證B超結果，右乳未見(jiàn)明顯異常，腋下淋巴結未見(jiàn)腫大。對左乳腫塊行細針穿刺，結果提示浸潤性導管癌，遂行左側乳腺根治性切除+前哨淋巴結清掃術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為浸潤性導管癌，伴有2處衛星病灶，3個(gè)前哨淋巴結中2個(gè)出現微小轉移，后患者使用TCH方案化療[2]。

　　該患者發(fā)生乳腺癌時(shí)僅30歲，且無(wú)明確家族史。Siegler JE在分析該病例后提出，患者發(fā)生乳腺癌可能與Graves’病的甲狀腺機能亢進(jìn)狀態(tài)相關(guān)，因為已有研究提示甲狀腺激素和雌激素敏感組織間關(guān)系密切[3]，甲狀腺機能亢進(jìn)狀態(tài)可能會(huì )增加原發(fā)性乳腺癌的發(fā)生率。作者同時(shí)總結了雌二醇（E2）和T3、T4在細胞內的信號通路，如下圖所示。

　　從圖中可以看到，E2、T3、T4均可激活PI3K和MAPK通路，其作用機制有很多相似之處。我們已知乳腺屬于典型雌激素敏感組織，高雌激素刺激會(huì )增加乳腺癌患病風(fēng)險。甲亢患者體內T3、T4水平增高，在一定程度上可以激活與E2相同的通路，從而影響乳腺組織細胞的增殖、分化。因此，甲亢患者乳腺癌患病風(fēng)險增加是有一定機制可循的。

　　回顧內分泌領(lǐng)域近些年的研究進(jìn)展，不少學(xué)者對甲亢和乳腺癌之間的關(guān)系進(jìn)行了探索：

　　2005年，Saraiva PP[4]發(fā)現絕經(jīng)后乳腺癌患者體內的甲狀腺激素/E2比值與對照組相比顯著(zhù)提高，提示乳腺癌發(fā)病率增高可能與這兩種激素的比值不平衡相關(guān)。

　　2013年，Glushakov RI[5]的動(dòng)物實(shí)驗發(fā)現，甲亢、甲減和對照組小鼠的乳腺癌發(fā)病率分別為86.67%、30%、62.5%。總結分析得出：與對照組相比，甲亢組小鼠的乳腺癌發(fā)生率和進(jìn)展性增高，甲減組則降低。

　　同年，Chen YK[6]以臺灣甲亢患者為研究對象，隨訪(fǎng)統計其腫瘤發(fā)生率。結果顯示：與健康人群相比，甲亢患者腫瘤發(fā)生率顯著(zhù)增高，尤其是甲狀腺癌和乳腺癌，分別在診斷6年內和3年內達到發(fā)病率高峰。

　　2014年，Rasool M[7]則從另一個(gè)角度著(zhù)手，分析無(wú)甲狀腺疾病史的乳腺癌和卵巢癌患者的甲狀腺激素水平，結果發(fā)現乳腺癌患者的T3、T4水平較正常人群顯著(zhù)增高，揭示甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)與乳腺癌細胞增殖存在重要關(guān)聯(lián)。同年，De Sibio MT[1]也發(fā)現T3可能增強乳腺腫瘤細胞增殖，擴大E2對細胞增殖的影響。

　　今年，S?gaard M[8]統計了丹麥甲亢（61873例，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為4.9年）、甲減（80343例，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為7.4年）女性患者的乳腺癌發(fā)病率，并與人群總體發(fā)病率相比較。結果發(fā)現：甲亢患者乳腺癌發(fā)病率高于人群總體發(fā)病率，而甲減患者乳腺癌發(fā)病率低于總體人群，提示甲狀腺功能與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。

　　我們常說(shuō)甲乳一家親，近些年層出不窮的研究表明甲狀腺與乳腺之間確實(shí)存在一些微妙的聯(lián)系，其中的奧秘也漸漸從未知到如今探索出可能的機制。這些發(fā)現有助于提高臨醫生對疾病的預防和控制能力，在診治過(guò)程中不僅要緩解患者正在經(jīng)歷的病痛，也要幫助患者預防未來(lái)可能出現的不良情況。

　　小結

　　因此，如果面對一個(gè)甲亢的女性患者，在控制甲亢的同時(shí)，不妨也做一下乳房查體，并建議患者注意平時(shí)的乳房自檢，定期接受乳腺B超等輔助檢查，如出現乳腺癌征兆及時(shí)進(jìn)行醫療干預，通過(guò)健康宣教防患于未然。也許就是這樣一個(gè)小小的建議，可能拯救一個(gè)年輕美麗的生命。

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