ABX464是讓人期待的刺激感染細胞清除艾滋病毒的新藥，減少了HIVDNA在體內的儲量，但是不幸地是當抗逆轉錄病毒治療中斷時(shí)，病毒載量的反彈并不會(huì )延緩。根特大學(xué)的LinosVandekerckhove在意大利城市米蘭舉行的第16屆歐洲艾滋病臨床協(xié)會(huì )大會(huì )（EACS2017）上對此事做出了報告。

　　減少艾滋病毒感染者的規模被視為實(shí)現艾滋病毒感染治療的一個(gè)重要步驟。HIV整合到體內的免疫系統細胞中，直到細胞被激活。在這一點(diǎn)上，細胞中的HIVDNA開(kāi)始復制，導致新的HIV病毒粒子將從細胞中釋放的生產(chǎn)過(guò)程中，繼續感染其他細胞。

　　每天有非常少量的艾滋病毒在接受抗逆轉錄病毒治療人群的這些細胞中釋放，但立即被抗逆轉錄病毒治療清除。

　　當治療停止時(shí)病毒載量迅速反彈，通常在幾周之內上升到治療前的病毒水平。

　　目前還不清楚的是，減少艾滋病病毒的儲存是否會(huì )減緩這一進(jìn)程。一些人在HIV檢測不到停止治療后，已經(jīng)長(cháng)時(shí)間沒(méi)有病毒反彈，盡管使用高靈敏度的檢測方法無(wú)法檢測到HIVDNA。或者在非常低的水平上進(jìn)行檢測，但是這些病毒仍然存在足夠的病毒DNA，從而在停止治療后幾個(gè)月內最終導致病毒反彈。

　　盡管有這些發(fā)現，但艾滋病毒療法的研究人員仍然希望，縮小水庫可以使免疫系統在不完全消除病毒的情況下控制艾滋病毒，而且不需要終生抗逆轉錄病毒治療，即所謂的功能性治療。

　　迄今為止，研究減少艾滋病毒庫的研究發(fā)現，在延長(cháng)抗逆轉錄病毒治療后，細胞內HIVDNA的減少幅度不大。最大幅度的減少是在一些兒童和成人身上觀(guān)察到的，他們是在感染HIV病毒后的幾天或幾周內就開(kāi)始接受治療。

　　其他研究也研究了被設計來(lái)激活HIV感染細胞和清除這些細胞的HIVDNA的藥劑的影響，但發(fā)現只有適度的效果，而且有相當大的毒性。

　　尋找其他能夠更深刻地減少感染HIV病毒的細胞數量的藥物，如果沒(méi)有不可接受的毒性，對于探索治療HIV感染的可能性是必不可少的。

　　眾人期待的治愈新藥

　　ABX464是法國制藥公司Abivax開(kāi)發(fā)的一種新型藥劑。

　　ABX464通過(guò)干擾Rev的活動(dòng)，阻止艾滋病毒的復制。Rev是制造完整的HIVRNA的一種蛋白質(zhì)。當艾滋病毒暴露于A(yíng)BX464時(shí)，會(huì )產(chǎn)生無(wú)法用于產(chǎn)生新病毒的短片段RNA。相反，當艾滋病毒在細胞內復制時(shí)，這些片段產(chǎn)生的小肽會(huì )遷移到細胞表面。一旦它們到達細胞表面，這些HIV肽就會(huì )使免疫系統警覺(jué)到感染了HIV病毒的免疫細胞。免疫反應可以消滅這些感染hiv的細胞。

　　從理論上講，ABX464應該可以減少在體內形成HIV的HIV感染細胞的數量。這種藥物的有效性可以通過(guò)測量細胞艾滋病毒DNA的水平來(lái)評估。

　　在2016年的逆轉錄病毒和機會(huì )性感染會(huì )議上，ABX464已經(jīng)被證明可以減少艾滋病病毒的病毒載量。六個(gè)人中就有四人接受了最高劑量(每天150毫克)的病毒載量減少了0.5log10拷貝數以上。

　　根特大學(xué)(UniversityofGhent)的LinosVandekerckhove報告了一種IIa隨機試驗ABX464或安慰劑的結果：

　　這項研究招募了30名艾滋病患者，他們在加入這項研究前至少8周接受了darunavir單一療法的治療，并且病毒載量低于50拷貝/ml。在進(jìn)入這項研究之前，參與者已經(jīng)接受了5.6年的抗逆轉錄病毒治療。研究參與者主要是男性的白人。

　　參與者隨機加入ABX464，每天服用50mg或150mg，以達到他們現有的治療方案，或者接受安慰劑。這項研究是雙盲。28天之后，如果病毒載量超過(guò)1000份/ml，所有參與者都中斷治療，恢復治療。

　　該研究評估了在第0天和第28天的綜合細胞DNA和總細胞HIVDNA的水平，以及在治療中斷后病毒負荷反彈的時(shí)間。

　　八名研究參與者在一項協(xié)議修訂增加每日劑量至150mg之前，服用了一劑ABX464劑量的50mg。

　　26名參與者完成了28天的治療中斷。8人中有2人在安慰劑組，20人中有2人的ABX464組停止治療。ABX464組的中斷是由于過(guò)早的病毒反彈和不良事件。

　　經(jīng)過(guò)28天的治療，ABX464組中有8個(gè)被歸類(lèi)為應答者(53%)，HIVDNA的減少超過(guò)25%(平均變化-186DNA拷貝/百萬(wàn)PBMCs，而沒(méi)有安慰劑組)。在應答者中，總HIVDNA的平均減少為38%。

　　基線(xiàn)艾滋病毒水平低于50DNA拷貝/百萬(wàn)PBMCs在A(yíng)BX464組中有5個(gè)，兩個(gè)安慰劑組被排除在應答者分析之外。

　　在A(yíng)BX464組(無(wú)響應者)有七名參與者，艾滋病毒DNA水平上升了67個(gè)DNA拷貝/百萬(wàn)PBMCs。

　　平均基線(xiàn)HIVDNA的應答者和無(wú)應答者沒(méi)有明確公布，但他們的基線(xiàn)HIVDNA從146個(gè)拷貝/百萬(wàn)PBMCs到961個(gè)拷貝/百萬(wàn)PBMCs不等，基線(xiàn)HIVDNA水平和病毒庫減少沒(méi)有明顯關(guān)聯(lián)。在A(yíng)bx464組的17人中（病毒庫大小平均下降131個(gè)拷貝/百萬(wàn)PBMCs），整合型HIVDNA數量降低大于25%的有7人（整合型HIVDNA最可能導致HIV復制），安慰劑組有兩人（下降41拷貝/百萬(wàn)PBMCs）。應答者平均減少55%。

　　盡管這些HIVDNA出現減少，但中斷治療后，ABX464組和安慰劑組的病毒反彈無(wú)延遲，表明HIVDNA的降低程度不足以影響到病毒復制反彈速度。

　　最常見(jiàn)的不良事件是輕度至中度腹痛和頭痛（1級或2級），1例因腹痛而停用研究藥物。

　　更長(cháng)的ABX464治療期研究

　　后續的研究將著(zhù)眼于更長(cháng)的ABX464治療期(84天)，同時(shí)需要在最近感染和慢性感染的患者中達到最大程度的降低HIV病毒載量。

　　然而，在他的演講后，LinosVandekerckhove質(zhì)疑進(jìn)一步的治療中斷研究是否會(huì )提供有用的信息，而沒(méi)有更有效的藥物來(lái)清除HIVDNA。他說(shuō)：“我們需要更大程度的減少艾滋病毒DNA——作為一種總體策略，我不會(huì )推薦它。”