2014淋病臨床診療與防治指南

　　淋病（gonorrhea）是一種經(jīng)典的性傳播疾病，由淋病奈瑟菌（淋球菌）感染所致，主要表現為泌尿生殖系統黏膜的化膿性炎癥。男性最常見(jiàn)的表現是尿道炎，而女性則為宮頸炎。

　　局部并發(fā)癥在男性主要有附睪炎和前列腺炎，在女性主要有子宮內膜炎和盆腔炎。咽部、直腸和眼結膜亦可為原發(fā)性感染部位。淋球菌經(jīng)血行播散可導致播散性淋球菌感染（DGI），但臨床上罕見(jiàn)。

　　1.診斷

　　1.1流行病學(xué)史：

　　有不安全性行為，多性伴或性伴感染史，有與淋病患者密切接觸史，兒童有受性虐待史，新生兒的母親有淋病史。

　　1.2臨床表現：

　　無(wú)并發(fā)癥淋病：

　　男性?xún)和喟l(fā)生尿道炎和包皮龜頭炎，有尿痛和尿道分泌物。檢查可見(jiàn)包皮紅腫、龜頭和尿道口潮紅，有尿道膿性分泌物；

　　幼女表現為外陰陰道炎，有尿痛、尿頻、尿急，陰道膿性分泌物。檢查可見(jiàn)外陰、陰道、尿道口紅腫，陰道及尿道口有膿性分泌物。

　　男性無(wú)并發(fā)癥淋病：淋菌性尿道炎為男性最常見(jiàn)的表現，約10%感染者無(wú)癥狀。潛伏期為2~10d，常為3~5d。

　　患者常有尿痛、尿道刺癢或尿急、尿頻。患者尿道分泌物開(kāi)始為黏液性、量較少，數日后出現大量膿性或膿血性分泌物。

　　尿道口潮紅、水腫，嚴重者可出現包皮龜頭炎，表現為龜頭、包皮內板紅腫，有滲出物或糜爛，包皮水腫，可并發(fā)包皮嵌頓；腹股溝淋巴結紅腫疼痛。偶見(jiàn)尿道瘺管和竇道。

　　少數患者可出現后尿道炎，尿頻明顯，會(huì )陰部墜脹，夜間有痛性陰莖勃起。有明顯癥狀和體征的患者，即使未經(jīng)治療，一般在10~14d癥狀逐漸減輕，1個(gè)月后癥狀基本消失，但并未痊愈，可繼續向后尿道或上生殖道擴散，甚至發(fā)生并發(fā)癥；

　　女性無(wú)并發(fā)癥淋病：約50%女性感染者無(wú)明顯癥狀。常因病情隱匿而難以確定潛伏期。

　　a.宮頸炎：陰道分泌物增多，呈膿性，子宮頸充血、紅腫，子宮頸口有黏液膿性分泌物，可有外陰刺癢和燒灼感。

　　b.尿道炎：尿痛、尿急、尿頻或血尿，尿道口充血，有觸痛及少量膿性分泌物，或擠壓尿道后有膿性分泌物；

　　c.前庭大腺炎：通常為單側性，大陰唇部位局限性隆起，紅、腫、熱、痛。可形成膿腫，觸及有波動(dòng)感，局部疼痛明顯，可伴全身癥狀和發(fā)熱；

　　d.肛周炎：肛周潮紅、輕度水腫，表面有膿性滲出物，伴瘙癢；

　　兒童淋病：

　　a，男性?xún)和喟l(fā)生尿道炎和包皮龜頭炎，有尿痛和尿道分泌物。檢查可見(jiàn)包皮紅腫、龜頭和尿道口潮紅，有尿道膿性分泌物；

　　b，幼女表現為外陰陰道炎，有尿痛、尿頻、尿急，陰道膿性分泌物。檢查可見(jiàn)外陰、尿道、尿道口紅腫，引道及尿道口有膿性分泌物。

　　有并發(fā)癥淋病：

　　男性有并發(fā)癥淋病：

　　附睪炎：常為單側，附睪腫大、疼痛明顯，同側腹股溝和下腹部有反射性抽痛。檢查可見(jiàn)一側陰囊腫大，陰囊皮膚水腫、發(fā)紅、發(fā)熱，觸診附睪腫大、觸痛明顯，尿道口可見(jiàn)膿性分泌物；

　　精囊炎：急性期有發(fā)熱、尿頻、尿急、尿痛，終末血尿，血精，下腹疼痛。直腸檢查可觸及腫大的精囊并有劇烈的觸痛；

　　前列腺炎：急性期有畏寒、發(fā)熱，尿頻、尿急、尿痛或排尿困難，終末血尿或尿道膿性分泌物，會(huì )陰部或恥骨上區墜脹不適感，直腸脹滿(mǎn)、排便感。直腸檢查示前列腺腫大，有觸痛。重者可并發(fā)急性尿潴留、前列腺膿腫等；

　　系帶旁腺（Tyson腺）或尿道旁腺炎和膿腫：少見(jiàn)（<1%），系帶的一側或兩側疼痛性腫脹，膿液通過(guò)腺管排出；

　　尿道球腺（Cowper腺）炎和膿腫：少見(jiàn)，會(huì )陰部跳痛、排便痛、急性尿潴留，直腸指檢捫及有觸痛的腫塊；

　　尿道周?chē)涓C織炎和膿腫：罕見(jiàn)，膿腫側疼痛、腫脹，破裂產(chǎn)生瘺管。體檢可捫及有觸痛的波動(dòng)性腫塊。常見(jiàn)于舟狀窩和球部；

　　尿道狹窄：少見(jiàn)，因尿道周?chē)涓C織炎、膿腫或瘺管形成而致尿道狹窄。出現尿路梗塞（排尿無(wú)力、困難、淋漓不盡）和尿頻、尿潴留等；

　　女性有并發(fā)癥淋病：淋菌性子宮頸炎上行感染可導致淋菌性盆腔炎，包括子宮內膜炎、輸卵管炎、輸卵管卵巢囊腫、盆腔腹膜炎、盆腔膿腫，以及肝周炎等。淋菌性盆腔炎可導致不孕癥、異位妊娠、慢性盆腔痛等不良后果。

　　盆腔炎：臨床表現無(wú)特異性，可有全身癥狀，如畏寒、發(fā)熱（>38℃）食欲不振，惡心、嘔吐等。下腹痛，不規則陰道出血，異常陰道分泌物。腹部和盆腔檢查可有下腹部壓痛、宮頸舉痛、附件壓痛或觸及包塊，宮頸口有膿性分泌物；

　　肝周炎：表現為上腹部突發(fā)性疼痛，深呼吸和咳嗽時(shí)疼痛加劇，伴有發(fā)熱、惡心、嘔吐等全身癥狀。觸診時(shí)右上腹有明顯壓痛，X線(xiàn)胸透可見(jiàn)右側有少量胸腔積液。

　　其他部位淋病：

　　眼結膜炎：常為急性化膿性結膜炎，于感染后2~21d出現癥狀。新生兒淋菌性眼結膜炎常為雙側，成人可單側或雙側。眼結膜充血、水腫，有較多膿性分泌物；鞏膜有片狀充血性紅斑；角膜混濁，呈霧狀，重者可發(fā)生角膜潰瘍或穿孔；

　　咽炎：見(jiàn)于有口交行為者。90%以上感染者無(wú)明顯癥狀，少數患者有咽干、咽部不適、灼熱或疼痛感。檢査可見(jiàn)咽部黏膜充血、咽后壁有黏液或膿性分泌物；

　　直腸炎：主要見(jiàn)于有肛交行為者，女性可由陰道分泌物污染引起。通常無(wú)明顯癥狀，輕者可有肛門(mén)瘙癢和燒灼感，肛門(mén)口有黏液性或黏液膿性分泌物，或少量直腸出血。重者有明顯的直腸炎癥狀，包括直腸疼痛、里急后重、膿血便。檢査可見(jiàn)肛管和直腸黏膜充血、水腫、糜爛。

　　播散性淋病：臨床罕見(jiàn)。

　　成人播散性淋病：患者常有發(fā)熱、寒戰、全身不適。最常見(jiàn)的是關(guān)節炎-皮炎綜合征，肢端部位有出血性或膿皰性皮疹，手指、腕和踝部小關(guān)節常受累，出現關(guān)節痛、腱鞘炎或化膿性關(guān)節炎。少數患者可發(fā)生淋菌性腦膜炎、心內膜炎、心包炎、心肌炎等；

　　新生兒播散性淋病：少見(jiàn)，可發(fā)生淋菌性敗血癥、關(guān)節炎、腦膜炎等。

　　1.3實(shí)驗室檢查：

　　顯微鏡檢查：取男性尿道分泌物涂片作革蘭染色，鏡檢多形核細胞內見(jiàn)革蘭陰性雙球菌為陽(yáng)性。適用于男性無(wú)合并癥淋病的診斷，不推薦用于咽部、直腸和女性宮頸感染的診斷；

　　淋球菌培養：為淋病的確診試驗。適用于男、女性及所有臨床標本的淋球菌檢查；

　　核酸檢測：用PCR等技術(shù)檢測各類(lèi)臨床標本中淋球菌核酸陽(yáng)性。核酸檢測應在通過(guò)相關(guān)機構認定的實(shí)驗室開(kāi)展。

　　1.4診斷分類(lèi)：

　　應根據流行病學(xué)史、臨床表現和實(shí)驗室檢查結果進(jìn)行綜合分析，慎重作出診斷。

　　疑似病例：符合流行病學(xué)史以及臨床表現中任何一項者；

　　確診病例：同時(shí)符合疑似病例的要求和實(shí)驗室檢查中任何一項者。

　　2.處理

　　2.1一般原則：

　　應遵循及時(shí)、足量、規則用藥的原則；根據不同的病情采用不同的治療方案；治療后應進(jìn)行隨訪(fǎng)；性伴應同時(shí)進(jìn)行檢查和治療。告知患者在其本人和性伴完成治療前禁止性行為。

　　注意多重病原體感染，一般應同時(shí)用抗沙眼衣原體的藥物或常規檢測有無(wú)沙眼衣原體感染，也應作梅毒血清學(xué)檢測以及HIV咨詢(xún)與檢測。

　　2.2治療方案：

　　2.2.1無(wú)并發(fā)癥淋病

　　淋菌性尿道炎、子宮頸炎、直腸炎推薦方案：

　　頭孢曲松250mg，單次肌內注射；或大觀(guān)霉素2g（宮頸炎4g），單次肌內注射；如果衣原體感染不能排除，加抗沙眼衣原體感染藥物。

　　替代方案：頭孢噻肟1g，單次肌內注射；或其他第3代頭孢菌素類(lèi)，如已證明其療效較好，亦可選作替代藥物。如果衣原體感染不能排除，加抗沙眼衣原體感染藥物；

　　兒童淋病：

　　體重>45kg者按成人方案治療，體重<45kg者按以下方案治療。推薦方案：頭孢曲松25~50mg/kg（最大不超過(guò)成人劑量），單次肌內注射；或大觀(guān)霉素40mg/kg（最大劑量2g），單次肌內注射。如果衣原體感染不能排除，加抗沙眼衣原體感染藥物。

　　2.2.2有并發(fā)癥淋病：

　　淋菌性附睪炎、前列腺炎、精囊炎推薦方案：

　　頭孢曲松250mg，每日1次肌內注射，共10d；或大觀(guān)霉素2g，每日1次肌內注射，共10d。如果衣原體感染不能排除，加抗沙眼衣原體感染藥物。替代方案：頭孢噻肟1g，每日1次肌內注射，共10d。如果衣原體感染不能排除，加抗沙眼衣原體感染藥物。

　　淋菌性盆腔炎門(mén)診治療方案：

　　頭孢曲松250mg，每日1次肌內注射，共10d；加口服多西環(huán)素100mg，每日2次，共14d；加口服甲硝唑400mg，每日2次，共14d。

　　住院治療推薦方案A：頭孢替坦2g，靜脈滴注，每12小時(shí)1次；或頭孢西丁2g，靜脈滴注，每6小時(shí)1次，加多西環(huán)素100mg，靜脈滴注或口服，每12小時(shí)1次。

　　注意：如果患者能夠耐受，多西環(huán)素盡可能口服。在患者情況允許的情況下，頭孢替坦或頭孢西丁的治療不應<1周。對治療72h內臨床癥狀改善者，在治療1周時(shí)酌情考慮停止腸道外治療，并繼以口服多西環(huán)素100mg，每日2次，加口服甲硝唑500mg，每日2次，總療程14d。

　　住院治療推薦方案B：克林霉素900mg，靜脈滴注，每8小時(shí)1次，加慶大霉素負荷量（2mg/kg），靜脈滴注或肌內注射，隨后給予維持量（1.5mg/kg），每8小時(shí)1次，也可每日1次給藥。

　　注意：患者臨床癥狀改善后24h可停止腸道外治療，繼以口服多西環(huán)素100mg，每日2次；或克林霉素450mg，每日4次，連續14d為1個(gè)療程。

　　多西環(huán)素靜脈給藥疼痛明顯，與口服途徑相比沒(méi)有任何優(yōu)越性；孕期或哺乳期婦女禁用四環(huán)素、多西環(huán)素。妊娠頭3個(gè)月內應避免使用甲硝哇。

　　2.2.3其他部位淋病：

　　淋菌性眼結膜炎推薦方案：

　　新生兒：頭孢曲松25~50mg/kg（總量不超過(guò)125mg），靜脈或肌內注射，每日1次，連續3d。

　　兒童：體重>45kg者按成人方案治療，體重<45kg的兒童：頭孢曲松50mg/kg（最大劑量1g），單次肌內注射或靜脈滴注。

　　成人：頭孢曲松1g，單次肌內注射。或大觀(guān)霉素2g，每日1次肌內注射，共3d。應同時(shí)應用生理氯化鈉溶液沖洗眼部，每小時(shí)1次。

　　新生兒不宜應用大觀(guān)霉素。新生兒的母親應進(jìn)行檢查，如患有淋病，同時(shí)治療。新生兒應住院治療，并檢查有無(wú)播散性感染。

　　淋菌性咽炎推薦方案：

　　頭孢曲松250mg，單次肌內注射；或頭孢噻肟1g，單次肌內注射。如果衣原體感染不能排除，加抗沙眼衣原體感染藥物。注意：因大觀(guān)霉素對淋菌性咽炎的療效欠佳，不推薦使用。

　　2.2.4播散性淋病：

　　新生兒播散性淋病推薦方案：

　　頭孢曲松25~50Omg/kg-1·d-1每日1次靜脈滴注或肌內注射，共7~10d；如有腦膜炎療程為14d。

　　兒童播散性淋病：

　　體重>45kg者按成人方案治療，體重<45kg的兒童按如下方案治療。

　　推薦方案：

　　淋菌性關(guān)節炎：頭孢曲松50mg/kg，每日1次肌內注射或靜脈滴注，共7~10d；

　　腦膜炎或心內膜炎：頭孢曲松25mg/kg，肌內注射或靜脈滴注，每日2次，共14d（腦膜炎），或28d（心內膜炎）。

　　成人播散性淋病：

　　推薦住院治療。需檢查有無(wú)心內膜炎或腦膜炎。如果衣原體感染不能排除，應加抗沙眼衣原體感染藥物。

　　推薦方案：頭孢曲松1g，每日1次肌內注射或靜脈滴注，共≥10d。

　　替代方案：大觀(guān)霉素2g，肌內注射，每日2次，共>10d。淋菌性關(guān)節炎者，除髖關(guān)節外，不宜施行開(kāi)放性引流，但可以反復抽吸，禁止關(guān)節腔內注射抗生素。淋菌性腦膜炎經(jīng)上述治療的療程約2周，心內膜炎療程>4周。

　　2.2.5妊娠期感染推薦方案：

　　頭孢曲松250mg，單次肌內注射；或大觀(guān)霉素4g，單次肌內注射。如果衣原體感染不能排除，加抗沙眼衣原體感染藥物，禁用四環(huán)素類(lèi)和喹諾酮類(lèi)藥物。

　　【臨床藥學(xué)】淋病治療與頭孢菌素耐藥性

　　淋病是全球流行率第二位的細菌性性傳播感染，2008年世界衛生組織（WHO）估計，每年全球約有1億6百萬(wàn)的新發(fā)淋球菌感染病例。2014年我國淋病報告病例數為95473例，位居全國甲乙類(lèi)法定傳染病報告發(fā)病數的第5位。由于缺乏疫苗，正確診斷和有效的抗菌藥物治療是阻止淋病傳播的主要手段。然而，淋球菌耐藥性的不斷增加嚴重威脅著(zhù)淋病的治療和控制。隨著(zhù)淋球菌對青霉素、四環(huán)素和喹諾酮類(lèi)藥物的高度和普遍耐藥，以上藥物已先后退出淋病治療舞臺。目前，廣譜頭孢菌素（ESCs），如注射藥頭孢曲松及口服藥頭孢克肟為全球大多數地區治療淋病的一線(xiàn)藥物。亞洲、歐洲、南非和加拿大先后報道了頭孢克肟治療男性淋菌性尿道炎失敗的病例。全球尚沒(méi)有頭孢曲松治療生殖道淋病失敗的病例報道，但澳大利亞、日本和歐洲數國報道了頭孢曲松治療咽部淋球菌感染失敗病例。我國尚沒(méi)有頭孢曲松耐藥相關(guān)的治療失敗病例的報道，但我國頭孢曲松敏感性下降的淋球菌比率在西太區及東南亞各國中居首位。對ESCs低敏/耐藥的淋球菌在全球多個(gè)地區的出現，預示著(zhù)未來(lái)淋病極有可能不可治愈。

　　淋球菌對ESCs的耐藥性已引起全球的高度關(guān)注，WHO率先提出“控制淋球菌抗生素耐藥性蔓延”的全球行動(dòng)計劃，歐洲疾病預防控制中心和美國疾病預防控制中心也分別提出區域性的行動(dòng)計劃，以控制多重耐藥性淋球菌和頭孢菌素耐藥性淋球菌的傳播。應對策略包括加強淋病的診斷、治療與預防控制，加強淋球菌耐藥性監測及對臨床治療失敗病例的監測，鑒定耐藥菌株的特性及傳播，研究耐藥機制、開(kāi)發(fā)新藥、探討新的治療方案等。

　　為減少淋病治療失敗的危險，多個(gè)國家修訂了淋病治療方案，增加一線(xiàn)治療藥物的劑量。對無(wú)并發(fā)癥的尿道、宮頸、直腸和咽部淋球菌感染，加拿大和美國將頭孢曲松單次肌注的推薦劑量從125mg增加到250mg，英國和澳大利亞的劑量為500mg,日本為1g。加拿大將單次口服頭孢克肟的劑量從常規的400mg增加到800mg。為了提高治療效果和延緩頭孢菌素耐藥性的發(fā)生和傳播，美國疾病預防控制中心在2010年和2015年性病治療指南中，推薦應用作用機制不同的兩種藥物進(jìn)行聯(lián)合治療的方案，以頭孢菌素和阿奇霉素聯(lián)合為首選。加拿大、英國的淋病推薦方案也是聯(lián)合治療，不同之處是頭孢曲松和阿奇霉素的劑量略有差異。多中心、隨機開(kāi)放臨床試驗表明，慶大霉素（240mg肌注）聯(lián)合阿奇霉素（2g頓服）和吉米沙星（320mg口服）聯(lián)合阿奇霉素（2g頓服）治療泌尿生殖道淋病有效，但有胃腸道不良反應者，可作為替代選擇。針對已知抗菌藥物的耐藥機制和新的抑菌靶點(diǎn)是未來(lái)新藥研制的方向，進(jìn)入Ⅰ期和Ⅲ期臨床試驗的新藥有AZD0914（喹諾酮類(lèi)）、solithromycin（大環(huán)內酯類(lèi)）和delafloxacin（喹諾酮類(lèi)）。

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