HLA剪接異構體在艾滋病病毒免疫逃逸中的作用及機制研究獲得進(jìn)展

2017-09-07 來(lái)源：HIV最新動(dòng)態(tài) 標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：研究發(fā)現超過(guò)90%的人類(lèi)基因存在選擇性剪接。MHCI類(lèi)分子(MHCI)在不同物種中均會(huì )發(fā)生不同程度的選擇性剪接，產(chǎn)生新的剪接異構體。

　　主要組織相容性復合物(Majorhistocompatibilitycomplex，MHC)是廣泛存在于脊椎動(dòng)物體內與免疫功能密切相關(guān)的一組基因群，不同種屬動(dòng)物的MHC及其抗原系統有不同命名，但其結構組成、組織細胞分布和功能等類(lèi)似，如人類(lèi)主要組織相容性復合體被稱(chēng)為人白細胞抗原(Humanleukocyteantigen，HLA)。HLA抗原表達在幾乎所有有核細胞表面。MHC的產(chǎn)物是參與抗原遞呈和T細胞激活的關(guān)鍵分子，在免疫應答的啟動(dòng)和免疫調節中也發(fā)揮重要作用，是免疫學(xué)熱點(diǎn)研究領(lǐng)域之一。HLA在免疫調控中有兩個(gè)主要功能：與NK細胞表面的抑制性受體結合，抑制NK細胞的活化；抗原遞呈，其中HLAI類(lèi)分子遞呈內源性抗原，在病毒清除中起核心調控的作用。

　　選擇性剪接存在于大多數基因尤其是免疫相關(guān)基因中，研究發(fā)現超過(guò)90%的人類(lèi)基因存在選擇性剪接。MHCI類(lèi)分子(MHCI)在不同物種中均會(huì )發(fā)生不同程度的選擇性剪接，產(chǎn)生新的剪接異構體。目前對MHCI選擇性剪接的研究往往停留在鑒別新MHC異構體上，對其功能研究甚少。中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所鄭永唐學(xué)科組的博士戴正喜前期在獼猴中發(fā)現和鑒定了一種缺失第4外顯子的新MHCIA剪接異構體(MHCIA-sv1)。MHCIA-sv1缺少α3結構域，糖基化模式和蛋白降解速度明顯異于全長(cháng)型MHCIA分子。MHCIA-sv1能與MHCIA形成全新的異源二聚體結構，不結合β2微球蛋白。此異源復合體能顯著(zhù)地抑制MHCIA蛋白泛素化，從而促進(jìn)其蛋白穩定性。但人類(lèi)是否存在該剪接異構體及其功能尚不清楚。

　　為探討HLA剪接異構體在免疫調控和病毒免疫中的功能，昆明動(dòng)物所博士張喜鶴等在導師鄭永唐的指導下，發(fā)現HLA-A11存在新的剪接異構體，揭示了HLA第4外顯子缺失的異構體(HLA-A11svE4)的特征，表達以及在免疫系統中的功能。研究表明HLA-A11svE4表達在細胞表面且不與β2微球蛋白結合。HLA-A11svE4不但能形成同源異構體也可與HLA-A11形成異源二聚體。在功能上首次發(fā)現HLA-A11svE4可抑制NK細胞的活化和對靶細胞的殺傷。此外，HLA-A11svE4還有遞呈抗原的功能。艾滋病病毒(HIV-1)感染者和正常人群的對照實(shí)驗發(fā)現，HIV-1可以顯著(zhù)上調HLA-AsvE4的表達。人的免疫系統可以清除大多數的病毒但HIV-1是例外，HIV-1是最難清除的病毒之一。該研究提出一個(gè)全新的假說(shuō)模型：HIV-1通過(guò)上調HLA-A11svE4抑制NK細胞的活化，從而保護感染HIV-1的靶細胞。通常情況下NK細胞通過(guò)識別靶細胞表面的HLA分子而保持在非活化狀態(tài)，而HIV-1則可下調HLA分子，NK由于缺乏受體而活化進(jìn)而清除HIV感染的靶細胞。該新模型認為HIV雖然下調全長(cháng)的HLA分子的表達但是能上調HLA-AsvE4的表達，而HLA-AsvE4可以識別NK細胞表面的抑制性受體KIR3DL2而抑制NK細胞的活化，從而保護HIV-1感染的靶細胞。該研究還發(fā)現HBV、HSV和CMV體外感染細胞也可以上調HLA-A11svE4的表達，因此這個(gè)模型可能適用于其它病毒感染類(lèi)疾病。該研究結果將為艾滋病等相關(guān)疾病的研究和治療提供嶄新視角。

　　該研究得到了國際同行評審專(zhuān)家的高度認可，認為這項關(guān)于HLA異構體的開(kāi)創(chuàng )性研究打開(kāi)了異構體與疾病調控的新領(lǐng)域，是HLA分子經(jīng)典功能的重要補充。研究成果發(fā)表在《免疫學(xué)雜志》上，該項目得到了國家自然科學(xué)基金等的資助。

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