在過(guò)去的三十多年里，艾滋病已經(jīng)奪去全球超過(guò)3400萬(wàn)人的生命。盡管目前我們已經(jīng)可以通過(guò)藥物延長(cháng)艾滋病人的生命，但根治艾滋病仍遙遙無(wú)期，這與艾滋病毒極容易突變有關(guān)，抗艾藥物研發(fā)由此變得十分困難。最近，一組來(lái)自美國國立衛生研究院的科學(xué)家，不僅找到了遏制艾滋病毒的全新靶點(diǎn)——融合肽，同時(shí)還設計出一種通過(guò)該靶點(diǎn)殺死艾滋病毒的疫苗VRC34.01，該疫苗有效性可達到50%。盡管通向終結艾滋病的路途漫長(cháng)而又艱難，但我們其實(shí)離黎明時(shí)的曙光，已不再遙遠。

　　自上世紀八十年代以來(lái)，艾滋病的流行已經(jīng)奪去超過(guò)3400萬(wàn)人的生命。據世界衛生組織（WHO）統計，2014年全世界有大約有3700萬(wàn)艾滋病毒（HIV）攜帶者，大約200萬(wàn)為新增感染者。艾滋病毒，亦稱(chēng)為人類(lèi)免疫缺陷病毒，為何它們如此可怕，以至于人人談“艾”色變。原因大約有二：一是病毒感染難以根治，一旦感染，終生折磨；二是缺乏有效的預防性疫苗。科學(xué)家們經(jīng)過(guò)多年的努力，成功發(fā)明了“雞尾酒”療法和一系列抗艾滋藥物，從而有效地幫助病人抑制體內病毒的復制。然而時(shí)至今日，根治和研發(fā)艾滋疫苗這兩個(gè)大問(wèn)題，依然沒(méi)有得到很好的解決。

　　2016年5月12日，美國頂級學(xué)術(shù)雜志《科學(xué)》（Science）在線(xiàn)發(fā)表了美國國立衛生研究院（NIH）的一項關(guān)于艾滋病毒的研究成果。研究者不僅發(fā)現了一種新型的中和抗體VRC34.01，同時(shí)還發(fā)現這種抗體在艾滋病毒膜蛋白上的識別位點(diǎn)，由于該位點(diǎn)極為特殊，研究者可以將其作為疫苗研究的新靶點(diǎn)。與此同時(shí)，研究者發(fā)現了這種抗體對病毒產(chǎn)生抑制作用的分子機制。該研究由美國國立衛生研究院（NIH）三位來(lái)自中國的博士后孔瑞、許凱以及周同慶共同完成，有望使人類(lèi)在遏制艾滋病毒的道路上更進(jìn)一步。

　　道高一尺，魔高一丈

　　面對艾滋病毒，大部分感染者的免疫系統無(wú)法徹底消滅它們，其中最主要的原因是，艾滋病毒是一個(gè)善變的家伙，在復制的過(guò)程中會(huì )產(chǎn)生變異。譬如，一個(gè)艾滋病毒的“毒一代”感染了人體細胞，在細胞中大量復制時(shí)，它們會(huì )造出成百上千個(gè)“毒二代”病毒，而這些“毒二代”病毒的膜蛋白長(cháng)得都不太一樣。這對免疫系統來(lái)說(shuō)，是個(gè)大麻煩。因為它在產(chǎn)生抗體、準備遏制“毒一代”病毒時(shí)，碰到了“毒二代”病毒，抗體可能會(huì )失去效力，難以辨識一些新病毒。成功逃離免疫細胞殺傷的“毒二代”病毒，很快就產(chǎn)生“毒三代”、“毒四代”的病毒。

　　當然免疫系統也會(huì )合成“抗二代”、“抗三代”的抗體。在很多艾滋病毒感染者體內，抗體和病毒是互相學(xué)習，一起成長(cháng)的。這樣的結果就是，在一個(gè)未經(jīng)治療的感染者體內，擁有很多不一樣的艾滋病毒。而全世界三千多萬(wàn)感染者，艾滋病毒千變萬(wàn)化。要想研制出一個(gè)艾滋疫苗，誘導免疫系統來(lái)識別以及防御這些千變萬(wàn)化的艾滋病毒，著(zhù)實(shí)令研究者們頭痛不已。三十多年過(guò)去，最早一批開(kāi)始研究艾滋病毒的科學(xué)家，已經(jīng)熬白了頭發(fā)，而艾滋病疫苗依然遙遙無(wú)期。

　　抗艾疫苗如何以不變應萬(wàn)變

　　艾滋病毒雖然千變萬(wàn)化，但是無(wú)論如何變化，它們都需要感染CD4T淋巴細胞，其接觸和進(jìn)入細胞的過(guò)程不易改變。艾滋病毒膜蛋白上的一些重要區域，尤其是負責進(jìn)入細胞過(guò)程的一些功能區域難以改變。而這些區域，從理論上說(shuō)，是疫苗研究針對的有效區域。從2009年開(kāi)始，科學(xué)家們多年的努力終于有了突破，基于B細胞培養技術(shù)以及抗體分離技術(shù)的進(jìn)步，一批能識別并且抑制不同艾滋病毒株的新型抗體被陸續分離出來(lái)。這些抗體能夠抑制30%到90%左右的艾滋病毒。

　　對這些抗體識別位點(diǎn)的研究，促進(jìn)了對病毒膜蛋白的理解，以及疫苗的設計。其中一個(gè)經(jīng)典的例子是單克隆抗體VRC01，它可以識別艾滋病毒膜蛋白和CD4受體結合的區域。這個(gè)區域在艾滋病毒功能上非常關(guān)鍵，是艾滋病毒膜蛋白上一個(gè)經(jīng)典的保守區域，雖然病毒用各種手段包括多糖分子組成的“糖盾”來(lái)保護這個(gè)區域，但抗體VRC01還是可通過(guò)選擇特定的抗體基因和高度的序列突變，以獨特的方式識別這個(gè)區域，從而抑制超過(guò)80%的艾滋病毒毒株。

　　抗體VRC01的發(fā)現和研究，吸引了諸多研究小組以此為模版進(jìn)行疫苗研究，他們試圖通過(guò)免疫誘導產(chǎn)生類(lèi)似的抗體。類(lèi)似于CD4受體結合區這樣的靶點(diǎn)，近幾年共發(fā)現四個(gè)。這些靶點(diǎn)各有優(yōu)勢，也各有所限。截至目前，雖然還沒(méi)有任何一項研究誘導出廣譜的中和抗體，但這個(gè)領(lǐng)域的科學(xué)家們，正在做出最大的努力。

　　新抗體，新位點(diǎn)，新機制

　　《科學(xué)》雜志最近發(fā)表的這項研究顯示，研究者從一個(gè)艾滋病毒感染者的樣品里，分離出了一族新型中和抗體，其中含有最具代表性的單克隆抗體VRC34.01，大約可抑制50%的艾滋病毒毒株。通過(guò)蛋白質(zhì)共結晶以及其它實(shí)驗方法，研究人員闡明了抗體VRC34.01針對艾滋病毒膜蛋白上的識別位點(diǎn)：一段由8個(gè)連續氨基酸組成的序列和一個(gè)糖分子。而這8個(gè)連續的氨基酸是艾滋病毒“融合肽”的一部分，且位于“融合肽”的氨基端。

　　“融合肽”是一段疏水的蛋白序列，由15至20個(gè)氨基酸組成，位于病毒膜蛋白gp41的氨基端。通常來(lái)說(shuō)，艾滋病毒感染細胞有三個(gè)步驟：第一步，病毒膜蛋白結合細胞膜上的CD4受體，這種結合會(huì )導致膜蛋白變形，接著(zhù)會(huì )啟動(dòng)第二步，與細胞膜上的輔助受體（CCR5或者CXCR4）結合，而變形的最終結果是“圖窮匕見(jiàn)”，這里的“匕首”就是“融合肽”。由于“融合肽”具有的疏水特性，第三步啟動(dòng)了，暴露出來(lái)的“融合肽”和細胞膜結合，進(jìn)而啟動(dòng)病毒和細胞的膜融合。所以“融合肽”就像病毒插入細胞膜的匕首，是一個(gè)關(guān)鍵的功能區域。

　　如此關(guān)鍵的區域，在病毒表面的膜蛋白上處于什么狀態(tài)呢？一直以來(lái)，研究人員們的推斷是，因為疏水性，“融合肽”被包裝在膜蛋白內部，被很好地保護起來(lái)。然而在此項研究中，科學(xué)家結合結構生物學(xué)和病毒學(xué)研究，從結構和功能兩方面一起證明，“融合肽”氨基端8個(gè)氨基酸可以被暴露，而且可被免疫系統產(chǎn)生的抗體“抓住”，這一抗體就是VRC34.01，其可以抑制50%的艾滋病毒。《科學(xué)》雜志編輯在總結中說(shuō)道：“這是一個(gè)出人意料的發(fā)現，因為病毒一向試圖遮護如此關(guān)鍵的部位以免受抗體的攻擊”。

　　這是科學(xué)界第一次發(fā)現針對艾滋病毒“融合肽”的抗體，也是第一次提出“融合肽”可能成為一個(gè)有希望的疫苗新靶點(diǎn)。過(guò)去的疫苗設計主要針對一些結構比較復雜的位點(diǎn)，以至于設計難度較大。而“融合肽”的結構要簡(jiǎn)單很多，因此針對“融合肽”的疫苗設計從理論上分析可能相對容易。

　　研究人員還分析了病毒針對VRC34.01的逃逸機制，發(fā)現病毒主要通過(guò)這8個(gè)氨基酸序列的突變來(lái)逃避抗體VRC34.01的識別。然而，由于這一段序列在功能上的重要性，它的變化是有限的，也就是說(shuō)，如果有一個(gè)或多個(gè)抗體識別這些有限的序列，理論上可以覆蓋更多的艾滋病毒毒株。

　　此外，研究者進(jìn)一步研究了抗體VRC34.01對病毒的抑制機制。與抗體VRC01直接阻止膜蛋白和CD4受體的結合不同，抗體VRC34.01并不阻止CD4受體的結合，卻抑制了CD4受體結合后膜蛋白的變形。而這樣的變形，是進(jìn)一步結合輔助受體和膜融合的必要條件。所以抗體VRC34.01用抗體重鏈和輕鏈一起抓住“融合肽”上的8個(gè)氨基酸和另外一個(gè)糖分子，將病毒膜蛋白鎖定在某個(gè)姿勢，進(jìn)而抑制病毒感染細胞。

　　總體來(lái)說(shuō)，這項研究的主要意義在于發(fā)現了艾滋病毒的一個(gè)新的弱點(diǎn)，為疫苗研究提供了一個(gè)新靶點(diǎn)，從而開(kāi)辟了全新的思路。與其它靶點(diǎn)相比，“融合肽”靶點(diǎn)既有其優(yōu)勢，也有其劣勢。相信通過(guò)研究人員們的努力，我們會(huì )在不久的未來(lái)看到更多新的進(jìn)展。通向艾滋疫苗的路途道阻且長(cháng)，也許還不能一眼望見(jiàn)終點(diǎn)，但偶爾回首過(guò)去，其實(shí)我們已經(jīng)走得很遠。