2017年6月2-4日，“第九屆全國疑難及重癥肝病大會(huì )”于北京國際會(huì )議中心盛大開(kāi)幕，本次會(huì )議主題是“疑難及重癥肝病的時(shí)代”。北京大學(xué)人民醫院的魏來(lái)教授做了“直接抗丙型肝炎病毒藥物（DAA）的藥物相互作用（DDI）”的報告，醫脈通整理如下，以饗讀者。

　　藥物相互作用的產(chǎn)生機制探討

　　絕大多數藥物在腸道和/或肝臟中經(jīng)過(guò)細胞色素P450酶系代謝，P450酶系被抑制或被誘導是導致代謝性藥物相互作用的主要原因，其中酶抑制作用所致的臨床意義遠大于酶誘導作用，約占代謝性相互作用的70%，酶誘導引起的藥物相互作用約占23%。藥物轉運蛋白也是藥物相互作用的一個(gè)重要的因素。

　　藥物相互作用是廣泛存在的

　　來(lái)自各大公司公開(kāi)信息顯示，2016年全球最暢銷(xiāo)的5種藥物與多種藥物存在相互作用，以阿達木單抗為例（治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、強直性脊柱炎），已知有DDI的藥物數量為459種；用于治療慢性丙型肝炎的Harvoni，已知有DDI的藥物數量為160種。5%-20%的不良反應是由藥物相互作用引起的。

　　DAA時(shí)代為什么要關(guān)注DDI？

　　首先，HCV的治療中，合并用藥情況多，包括HCV感染的肝外表現可能需要合并用藥；HCV感染的合并癥可能需要合并用藥；其次，DAA藥物特點(diǎn)，包括DAAs藥動(dòng)學(xué)和DAAs需要聯(lián)合用藥（二聯(lián)/三聯(lián)/四聯(lián)）可能存在相互作用；最后，HCV抗病毒適用人群擴大，包括老年人、器官移植、肝硬化和腎功能不全者，上述人群均應密切監測藥物相互作用。

　　DAA藥物相互作用的機制

　　決定藥物藥代動(dòng)力學(xué)的四個(gè)過(guò)程都有可能被藥物影響，包括吸收、分布、代謝和排泄。藥物進(jìn)入體內，主要通過(guò)3種方式影響藥物的代謝：

　　細胞色素酶葡萄糖醛酸化——藥物可能誘導或抑制CYP，影響藥物的代謝；

　　轉運蛋白——藥物可能影響轉運蛋白，OATP或P-gp等，影響藥物的分布和代謝；

　　蛋白結合——藥物可能競爭血漿蛋白結合從而影響藥物的分布。

　　DAA藥物可能影響OATP、P-gp、BCRP等轉運蛋白或細胞色素酶CYP家族。影響藥物代謝的最常見(jiàn)途徑是通過(guò)誘導或抑制CYP450，進(jìn)而導致藥物暴露水平異常。

　　絕大多數蛋白酶抑制劑，尤其是作為CYP450強抑制劑的Ritonavir，以及非核苷類(lèi)似物抑制劑易與其他藥物發(fā)生相互作用。絕大多數NS5B核苷類(lèi)似物抑制劑和NS5A抑制劑，他們對CYP450沒(méi)有或僅有輕微影響，因此，與其他藥物之間相對較少發(fā)生明顯的藥動(dòng)學(xué)相互作用。

　　DAA藥物相互作用的臨床影響

　　對DAA藥物的影響

　　HCV-TARGRT研究中，1788例患者接受SOF/LED（282例治療8周，910例治療12周，86例其他療程），其中，30%的患者治療開(kāi)始前同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）。研究結果顯示，治療期間同時(shí)服用PPI可導致持續病毒學(xué)應答（SVR）降低。

　　對合并用藥的影響

　　SOF為基礎的方案（含SOF的Harvoni或Sovaldi聯(lián)合其他DAA的方案），與抗心律失常藥物胺碘酮合并用藥時(shí)，可出現心臟及肝膽事件。心臟事件包括癥狀性心動(dòng)過(guò)緩，起搏器干預和致死性心臟驟停。目前仍不清楚，可能的機制為：聯(lián)合DAA給藥后，DAA可在結合位點(diǎn)取代胺碘酮，將其以游離的活性形式釋放到血液中，導致心律減慢。

　　臨床實(shí)踐中不同DAA方案潛在DDI風(fēng)險

　　對于不同的DAA方案，最常出現DDI的門(mén)診用藥有PPIs、甲狀腺激素、二氫砒啶衍生物α、β受體阻滯劑4大類(lèi)。歐洲一項大型橫斷面研究，對3610例HCV患者治療期間的藥物相互作用（DDI）進(jìn)行了調查。結果發(fā)現，3D方案潛在禁忌癥的患者比例，LDV/SOF和DCV/SOF方案潛在禁忌癥患者筆記最低。對于3D方案，大于60歲的患者占有潛在禁忌癥的重要比例。

　　DAA藥物相互作用的臨床管理

　　要想管理DAA的藥物相互作用，首先應找出存在相互作用的主要藥物。EASL指南發(fā)布了DAA藥物主要藥物相互作用匯總，包括降脂藥心血管藥物、抗HIV逆轉錄病毒藥物、免疫治療劑和中樞神經(jīng)系統成癮藥物。

　　我國指南推薦，使用DAA治療，特別應了解藥品說(shuō)明書(shū)中指出的具有相互作用的其他藥物，如果可能的話(huà)，HCV治療期間應停止有相互作用的合并用藥，或者轉換為具有較少相互作用的合并用藥。

　　EASL指南推薦，DAA可能有許多復雜的藥物相互作用，因此，對所有接受DAA治療的患者，應該考慮藥物相互作用的可能性，要求在開(kāi)始治療前以及治療期間開(kāi)始服用其他藥物之間，對藥物相互作用的風(fēng)險進(jìn)行周密評估；治療期間需檢測合并用藥的療效和安全性及潛在對的藥物相互作用；如有可能，HCV治療期間需停用具有DDI的合并藥物，或換用另一種潛在DDI風(fēng)險較小的合并用藥。

　　總的來(lái)看，藥物相互作用是廣泛存在的，在丙肝治療的DAA時(shí)代需要特別關(guān)注藥物相互作用。DAA藥物相互作用既包括對合并用藥的影響，也包括對DAA藥物療效的影響。因此，針對所有接受DAA治療的丙肝患者，都應該在開(kāi)始治療前及治療期間，對藥物相互作用的風(fēng)險進(jìn)行嚴密評估和監測。