羅非昔布片，主要成分是羅非昔布，適用于骨關(guān)節炎癥狀和體征的短期和長(cháng)期治療、緩解疼痛和治療原發(fā)性痛經(jīng)。那么，羅非昔布片的說(shuō)明書(shū)有哪幾點(diǎn)？詳細說(shuō)明？

羅非昔布片是處方藥，其詳細說(shuō)明書(shū)是：

【主要成份】羅非昔布。

【適應癥/功能主治】本品適用于：骨關(guān)節炎癥狀和體征的短期和長(cháng)期治療、緩解疼痛、治療原發(fā)性痛經(jīng)。

【用法用量】口服給藥。骨關(guān)節炎：推薦起始劑量為12.5mg，一日一次。一些患者劑量增加至25mg，一日一次，可取得更好的療效。最大推薦劑量為每日25mg。緩解急性疼痛和治療原發(fā)性痛經(jīng)：推薦首次劑量為50mg，一日一次。隨后劑量為25至50mg，一日一次。最大推薦劑量為每日50mg。老年患者、輕到中度腎功能不全患者（肌酸酐清除率為3080mL/min）和輕度肝功能不全患者（Child-Pugh評分為5-6）不需調整劑量。對中度肝功能不全患者（Child-Pugh評分為7-9），推薦服用最低劑量本品。長(cháng)期使用最大推薦劑量為每日12.5mg。無(wú)嚴重肝功能不全患者（Child-Pugh值大于9）的臨床數據。本品可與食物同服或單獨服用，或遵醫囑。

【不良反應】在臨床試驗中，對大約12，600例使用本品患者進(jìn)行了安全性評價(jià)，其中近800例患者服藥1年或更長(cháng)時(shí)間。以下是在臨床研究中患者用藥達6個(gè)月所報告的與藥物有關(guān)的不良反應。這些不良反應發(fā)生在≥2%服用本品的患者中，且發(fā)生率較安慰劑組高：下肢水腫、高血壓、心口灼熱、消化不良、上腹不適、惡心、腹瀉、頭暈、頭痛、口干和嗜睡。另外，罕見(jiàn)有口腔潰瘍的報告。服用本品1年或更長(cháng)時(shí)間以及后來(lái)的臨床研究均顯示不良反應發(fā)生情況與上述報告相似。上市后經(jīng)驗上市后報告有以下不良反應：全身表現：過(guò)敏反應包括過(guò)敏性和過(guò)敏性樣反應、血管性水腫、支氣管痙攣、瘙癢、皮疹、蕁麻疹以及脈管炎。心血管系統：充血性心力衰竭、高血壓危象、心悸、肺水腫。消化系統：結腸炎、便秘、肝功能衰竭、肝炎、黃疸、胰腺炎、胃潰瘍包括穿孔和出血（主要發(fā)生在年齡大的患者）、嘔吐。眼、耳、鼻和喉：視覺(jué)模糊，耳鳴。血液系統：再生障礙性貧血，白細胞減少，血細胞減少和血小板減少。神經(jīng)系統和神經(jīng)精神：焦慮、無(wú)菌性腦膜炎、意識模糊、反應遲鈍、抑郁、嗜睡、癲癇加重、幻覺(jué)、感覺(jué)減退/感覺(jué)異常、失眠、眩暈。皮膚和皮膚附屬器官：脫發(fā)、嚴重的皮膚反應（包括Stevens-Johnson綜合征）和毒性表皮壞死。泌尿生殖系統：高鉀血癥、間質(zhì)性腎炎，腎功能不全（包括腎功能衰竭，停藥后通常可以逆轉）、月經(jīng)紊亂。

【禁忌】對本品中的任何成份過(guò)敏者禁用。

【注意事項】對晚期腎臟疾病患者不建議使用本品治療。尚無(wú)肌酐清除率＜30mL/min的患者使用本品的臨床經(jīng)驗。如果這些患者必須使用本品治療，應嚴密監測其腎功能。腎臟前列腺素可能在維持腎臟灌注中起代償作用，所以，在腎臟灌注受損情況下，給予本品可能導致前列腺素生成減少，繼而使腎臟血流減少導致腎臟功能受損。那些有嚴重的腎功能不全、失代償性心力衰竭或肝硬化病史的患者，為這一反應的高危人群。應考慮監測這些患者的腎功能。與其它已知前列腺素合成抑制劑一樣，停止使用本品治療，可使患者腎功能恢復到治療前狀態(tài)。嚴重脫水患者須慎重使用本品。建議在開(kāi)始使用本品治療前進(jìn)行補液。與其它已知的前列腺素合成抑制劑一樣，觀(guān)察到一些患者服用本品可導致體液潴留、水腫和高血壓。在臨床研究中這些癥狀的發(fā)生率與使用非特異性環(huán)氧化酶抑制劑的發(fā)生率相近，通常為一過(guò)性，不需停藥。與非特異性環(huán)氧化酶抑制劑一樣，對血壓和體液潴留的影響可呈劑量相關(guān)性。長(cháng)期每日使用本品的劑量高于25mg時(shí)，發(fā)生這些情況的頻率就會(huì )增高。對已有水腫、高血壓或心力衰竭的患者給予本品時(shí)，應考慮到可能導致體液潴留、水腫或高血壓，對于這些患者應以較小的推薦劑量作為起始治療。由于環(huán)氧化酶-2（COX-2）特異性抑制劑對血小板沒(méi)有作用，所以不能替代阿司匹林來(lái)預防心血管疾病。作為這一類(lèi)藥物中的一種，本品也不能抑制血小板的凝聚，對正在使用抗血小板治療的患者不能停止抗血小板治療，對既往有心血管或其他血栓病史的患者和有發(fā)生心血管和血栓疾病危險性的患者，應考慮抗血小板治療（見(jiàn)藥物相互作用）。由于COX2特異性抑制劑有上述的藥理特性，對既往有缺血性心臟病史的患者要慎重用藥。盡管本品導致上消化道穿孔、潰瘍或出血（PUBs）的危險性低于非特異性環(huán)氧化酶抑制劑，醫生應認識到不管采用何種治療，個(gè)別病人仍然可能會(huì )發(fā)生PUBs。在臨床研究中，給予25mg或50mg本品12周，內窺鏡檢查到的潰瘍發(fā)生率與安慰劑相近，且8項試驗（給予本品12.5mg、25mg或50mg）的綜合分析顯示：給藥達12個(gè)月，本品組上消化道PUBs的累積發(fā)生率顯著(zhù)低于非特異性環(huán)氧化酶抑制劑組。另外一項在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎病人中進(jìn)行的前瞻性終效研究顯示，本品每日50mg（為長(cháng)期用藥最大推薦劑量的兩倍）用藥達13個(gè)月與萘普生500mg、每日兩次相比，前者發(fā)生PUBs、臨床嚴重PUBs和消化道出血的危險性明顯下降。盡管如此，本品組或安慰劑組均發(fā)現有潰瘍和上消化道PUBs的發(fā)生。既往有PUB病史以及年齡大于65歲的患者發(fā)生PUB的危險性較高，這與治療無(wú)關(guān)。在本品臨床試驗中，報告約有1%患者出現ALT和/或AST值升高（約為正常值上限3倍或以上）。本品12.5mg和25mg劑量組AST和/或SLT值升高的發(fā)生率與布洛芬組相近，但顯著(zhù)低于雙氯芬酸組。在本品組，患者繼續接受治療后，這些值的升高約有一半可恢復。如患者出現肝功能異常的癥狀和/或體征，或肝功能檢查異常，應評價(jià)是否為持續性肝功能檢查異常。如存在持續性肝功能檢查異常（三倍于正常值上限），應停用本品。曾因水楊酸鹽或非特異性環(huán)氧化酶抑制劑而導致急性哮喘發(fā)作、蕁麻疹或鼻炎的患者應慎用本品。這些反應的病理生理學(xué)尚不清楚，醫生應權衡處方本品可能的益處和危險性。本品可掩蓋感染的癥狀-發(fā)燒。當給正在接受抗感染治療的患者服用本品時(shí)，醫生應該意識到這一點(diǎn)。

【老年患者用藥】羅非昔布在老年人（年齡≥65歲）和青年人的藥代動(dòng)力學(xué)相似。臨床試驗中，未觀(guān)察到老年人與年輕人在安全性和有效性的總體差異。其它來(lái)自臨床經(jīng)驗的報告亦未發(fā)現老年人與年輕人對藥物反應的不同。一項有341例年齡≥80歲的骨關(guān)節炎患者參加的為期6周、雙盲、安慰劑對照、隨機的臨床研究中，其中三分之一的患者為小劑量阿司匹林使用者（≤25mg/日）。本品組的不良反應與安慰劑組相似。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】與其它已知前列腺素合成抑制劑一樣，應避免在妊娠后期使用本品，因為它可導致動(dòng)脈導管的提前閉合。給予妊娠大鼠單劑量≥3mg/kg羅非昔布（基于全身用藥大于人類(lèi)推薦日服劑量的2倍），可觀(guān)察到與治療相關(guān)的動(dòng)脈導管直徑縮小。大鼠和家兔生殖毒性研究表明，劑量達每天50mg/kg（基于全身用藥分別約為人類(lèi)推薦日服劑量的29倍和2倍）無(wú)發(fā)育異常跡象。但是，動(dòng)物的生殖研究不總是能夠預見(jiàn)人體反應。對妊娠婦女未進(jìn)行適當的和嚴格對照的研究。只有當可能獲得的益處大于對胎兒可能造成的危害時(shí)，才可在妊娠的前6個(gè)月使用本品。羅非昔布隨哺乳大鼠乳汁分泌，但尚不清楚其是否隨人乳分泌而排出。因為許多藥物隨人乳排出，并且，本品可能有抑制受乳嬰兒前列腺素合成的副作用，應綜合考慮藥物對母親的重要性及對胎兒的影響，決定停止哺乳或停止用藥。

【藥物相互作用】長(cháng)期使用華法林治療穩定的患者，每日給予本品25mg，凝血酶原時(shí)間國際標準化比率（INR）升高接近8%。上市后經(jīng)驗發(fā)現當病人服用臨床劑量的本品并同時(shí)服用華法林時(shí)其INR升高，一些病人抗凝功能發(fā)生明顯改變。因此在服用華法林或其類(lèi)似藥物的病人開(kāi)始本品治療或調整本品用藥劑量的最初幾天應進(jìn)行INR的監測。本品每日12.5mg、25mg和50mg連用7天可以使接受單劑量300mg茶堿的健康個(gè)體血漿茶堿濃度（AUC0～∞）升高38～60%，因此服用茶堿者開(kāi)始本品治療或調整本品治療劑量時(shí)應適當監測茶堿血漿濃度。這些資料表明羅非昔布可以對細胞色素P450（CYP）1A2產(chǎn)生中等強度抑制，因此與其它經(jīng)CYP1A2代謝的藥物（如阿米替林、他克林、齊留通）存在潛在的相互作用。同時(shí)給予本品和利福平，本品的血漿濃度下降約50%。所以，當本品與利福平同時(shí)使用時(shí)，應考慮使用本品最高推薦劑量。本品每日12.5mg、25mg和50mg用藥7天對接受每周一次7.5～20mg氨甲喋呤治療的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎病人的血漿甲氨喋呤濃度AUC0～24h沒(méi)有影響。輕、中度高血壓患者，每日用本品25mg，同時(shí)使用血管緊張素轉換酶抑制劑（貝那普利，10-40mg/日），持續4周，與單獨給予血管緊張素轉換酶抑制劑比較，降血壓作用略有減弱（動(dòng)脈壓平均值平均增加2.8mmHg）。當本品與血管緊張素轉換酶抑制劑同時(shí)使用，應考慮這一相互作用。上市后有報道本品可以增加血漿鋰濃度。本品可與小劑量阿司匹林同時(shí)使用。在穩定狀態(tài)下，本品每日50mg不影響小劑量（81mg/日）阿司匹林的抗血小板凝集作用。因為本品缺乏對血小板的作用，所以不能用本品代替阿司匹林預防心血管疾病。同時(shí)服用小劑量阿司匹林和本品與單獨服用本品相比，消化道潰瘍或其他并發(fā)癥的發(fā)生率要增大。藥物相互作用研究表明，本品對下列藥物的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)重要臨床意義的影響：強的松/強的松龍、口服避孕藥（乙炔雌二醇/炔諾酮35/1）或地高辛。抗酸藥、甲氰咪胍和酮康唑對羅非昔布的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)重要臨床意義的影響。

【藥物過(guò)量】臨床研究中無(wú)過(guò)量使用本品的報告。在臨床研究中，單劑量給予本品達1000mg和連續14天多劑量給予本品250mg/日，未發(fā)現顯著(zhù)毒性。如果發(fā)生過(guò)量用藥，應使用常規的支持方法，如清除胃腸道中未吸收的藥物、進(jìn)行臨床監測、如有必要，施行支持治療。羅非昔布不能被血液透析，是否可被腹膜透析尚不清楚。

【藥理毒理】本品為環(huán)氧化酶-2（COX-2）的特異性抑制劑（C-2SI）。為一類(lèi)全新的藥物-昔布類(lèi)中的一種，用于關(guān)節炎/鎮痛治療。本品是一種口服的環(huán)氧化酶-2（COX-2）強效特異性抑制劑，無(wú)論在臨床治療劑量范圍之內還是明顯高于此劑量范圍，本品均顯示出對COX-2的強效特異性抑制作用。環(huán)氧化酶的功能是合成前列腺素。現已證實(shí)，環(huán)氧化酶具有兩種異構體，即環(huán)氧化酶-1（COX-1）和環(huán)氧化酶-2（COX-2）。COX-1固有地存在于胃、腸、腎及血小板等多種組織中。有證據表明，COX-1與前列腺素介導的正常生理功能有關(guān)，如胃粘膜保護、血小板聚集以及維持腎臟功能。非特異性環(huán)氧化酶抑制劑（常見(jiàn)的為NSAIDs）對COX-1的抑制與胃損傷和包括腎乳頭壞死在內的腎毒性有關(guān)。COX-2僅固有地存在于有限的組織中，如腦、腎小球和腎小管等。COX-2可由炎癥刺激誘導而產(chǎn)生。一般認為COX-2主要與介導疼痛、炎癥和發(fā)熱的前列腺素合成有關(guān)。所以，特異性抑制COX-2有望緩解這些臨床癥狀和體征而對胃腸道不產(chǎn)生影響，同時(shí)也可能降低NSAIDs相關(guān)的腎乳頭壞死。本品正是由于這種對COX-2的特異性抑制作用而發(fā)揮其療效。對在骨關(guān)節炎（OA）病人中進(jìn)行的兩項內窺鏡研究（安慰劑對照16周，布洛芬對照24周）進(jìn)行有預定義的綜合分析，結果表明用藥12周本品每日25mg和50mg內窺鏡下所見(jiàn)胃十二指腸潰瘍的發(fā)生率與安慰劑相似。12和24周時(shí)兩項研究中胃十二指腸潰瘍的累積發(fā)生率本品均明顯低于布洛芬每日2400mg。在存在高危因素的亞組中（有活動(dòng)性幽門(mén)螺桿菌感染、入組時(shí)即患有胃十二指腸糜爛、既往上消化道穿孔、出血、潰瘍（PUB）病史、年齡65歲或以上）本品同樣表現出其優(yōu)越的安全性。本品每日250mg連用7天（為臨床推薦劑量的10-20倍）內窺鏡下所見(jiàn)粘膜損傷發(fā)生率與安慰劑相似，明顯低于布洛芬每日2400mg或阿司匹林每日2600mg。對骨關(guān)節炎（OA）病人進(jìn)行的另一項內窺鏡研究表明用藥12周后，每日同時(shí)服用本品25mg和小劑量阿司匹林81mg組內窺鏡下所見(jiàn)胃十二指腸潰瘍的累積發(fā)生率明顯高于每日服用小劑量阿司匹林81mg組，與每日服用布洛芬2400mg組相似。對同時(shí)服用小劑量阿司匹林和布洛芬尚未進(jìn)行研究。對8項臨床試驗進(jìn)行有預定義的綜合分析顯示本品組（每日12.5mg、25mg或50mg，平均25mg，共3357例）經(jīng)證實(shí)的上消化道PUBs的累積發(fā)生率明顯低于非特異性環(huán)氧化酶抑制劑組（布洛芬、雙氯芬酸或奈丁美酮，共1564例）。此外，本品組發(fā)生上消化道PUB的危險性下降55%。在一項附加分析中用藥4個(gè)月（安慰劑治療的最長(cháng)時(shí)限）本品所致的上消化道嚴重并發(fā)癥（出血、穿孔、梗阻）的發(fā)生率與安慰劑相似，約為非特異性環(huán)氧化酶抑制劑的1/4（本品0.03%，安慰劑0.0%，非特異性環(huán)氧化酶抑制劑0.13%）。在有潰瘍高危因素的人群中本品顯示出同樣的優(yōu)勢。服用本品12個(gè)月由于胃腸道不良反應而中斷治療的發(fā)生率明顯降低。12個(gè)月中本品組預定義的藥物相關(guān)的胃腸道不良反應發(fā)生率也明顯低于非特異性環(huán)氧化酶抑制劑；在治療的最初6個(gè)月這種優(yōu)勢更為突出。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎病人中進(jìn)行的一項長(cháng)期、前瞻性研究的結果也證實(shí)了這一結論（共8076例）。與萘普生500mg每日兩次相比，羅非昔布每日50mg（為長(cháng)期應用最大推薦劑量的兩倍）發(fā)生PUBs、臨床嚴重的PUBs和消化道（包括上、下消化道）出血的危險性明顯降低，其下降值分別為54%、57%和62%。為了觀(guān)察胃腸道的完整性，幾項獨立的研究通過(guò)檢測大便失血量、腸道通透的標記物等方法，驗證了本品每日25mg和50mg所致的胃腸道損傷少于非特異性抑制劑環(huán)氧化酶，與安慰劑相當。膝或髖關(guān)節骨關(guān)節炎病人的臨床研究發(fā)現，本品每日12.5mg和25mg的療效與雙氯芬酸（50mg，每日三次）和布洛芬（800mg，每日三次）相當。本品使OA病人的癥狀和體征明顯改善，包括疼痛、關(guān)節僵硬、關(guān)節壓痛和功能障礙。對于手和脊柱等其它部位的骨關(guān)節炎本品同樣有效。用藥后第一個(gè)評價(jià)時(shí)點(diǎn)，也就是一周時(shí)本品即顯示出臨床療效，而且療效維持至一年。用藥后一年通過(guò)影像學(xué)檢查評價(jià)本品對于軟骨的效用，發(fā)現本品組膝關(guān)節間隙狹窄與雙氯芬酸組相似。在臨床研究中，本品在數種急性疼痛模型（拔牙后疼痛、整形外科術(shù)后疼痛和原發(fā)性痛經(jīng)）中顯示其鎮痛療效且具有解熱作用。臨床前安全性資料臨床前研究發(fā)現羅非昔布無(wú)基因毒性、致突變和致癌作用。在多次給藥的毒性研究中已證實(shí)本品的安全治療范圍明顯高于非特異性環(huán)氧化酶抑制劑。在大劑量用藥時(shí)，可以見(jiàn)到藥理學(xué)介導的作用也被放大。對于生殖系統的影響參見(jiàn)妊娠和哺乳章節。

【藥代動(dòng)力學(xué)】在推薦劑量12.5mg和25mg本品口服吸收良好。平均口服生物利用度約為93%。每日25mg給藥至穩態(tài)，空腹給藥約2小時(shí)后達到血漿峰值濃度（幾何均數Cmax=O.305μg/ml）。平均曲線(xiàn)下面積（AUC24h）為3.87μg·hr/ml。本品片劑與口服懸液生物等效。標準餐對本品25mg的吸收程度和速率不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。臨床研究中本品給藥不受食物的影響。特殊人群老年人、輕中度腎功能不全（肌酐清除率30-80ml/min）以及輕度肝功能不全者（Child-Pugh5-6分）服用本品無(wú)需調整藥物劑量。中度肝功能不全患者（Child-Pugh7-9分），推薦服用最低劑量本品。長(cháng)期服用本品每日最大推薦劑量為12.5mg。尚無(wú)嚴重肝功能損害者（Child-Pugh>9分）的臨床用藥資料。尚無(wú)肌酐清除率在30ml/min以下患者的臨床用藥經(jīng)驗。

【有效期】24月。

【批準文號】J20030130。

【生產(chǎn)企業(yè)】默沙東(中國)有限公司。

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（實(shí)習編輯：李嘉穎）