鹽酸厄洛替尼片，主要成分是鹽酸厄洛替尼，用于兩個(gè)或兩個(gè)以上化療方案失敗的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌的三線(xiàn)治療。那么，鹽酸厄洛替尼片的詳細說(shuō)明書(shū)是什么？

鹽酸厄洛替尼片的詳細說(shuō)明書(shū)是：

【主要成份】鹽酸厄洛替尼。

【性狀】圓形、雙凸、白色包衣片，一面印有棕色"Tarceva"、"150"和特羅凱標識，另一面空白。

【適應癥/功能主治】Tarceva用于兩個(gè)或兩個(gè)以上化療方案失敗的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌的三線(xiàn)治療。

【用法用量】本品必須在有此類(lèi)藥物使用經(jīng)驗的醫生指導下使用，并僅在國家腫瘤藥物臨床試驗J基D地或三級甲等醫院使用。厄洛替尼單藥用于非小細胞肺癌的推薦劑量為150mg/日，至少在進(jìn)食前1小時(shí)或進(jìn)食后2小時(shí)服用。持續用藥直到疾病進(jìn)展或出現不能耐受的毒性反應。無(wú)證據表明進(jìn)展后繼續治療能使患者受益。

【禁忌】對特羅凱及成份過(guò)敏者禁用。

【注意事項】特羅凱必須在有此類(lèi)藥物使用經(jīng)驗的醫生指導下使用，并僅在國家腫瘤藥物臨床試驗基地或三級甲等醫院使用。厄洛替尼可能存在臨床上顯著(zhù)的藥物相互作用。警告肺毒性因NSCLC、胰腺癌或其它實(shí)體瘤接受厄洛替尼治療的患者偶有報道嚴重間質(zhì)性肺病樣事件，包括致命的情況。在隨機單藥治療NSCLC試驗中（參見(jiàn)[臨床試驗]），間質(zhì)性肺病樣事件的發(fā)生率（0.8%）在厄洛替尼組和安慰劑組一樣。在治療胰腺癌試驗中－聯(lián)合吉西他濱（參見(jiàn)[臨床試驗]），間質(zhì)性肺病樣事件的發(fā)生率在厄洛替尼＋吉西他濱組為2.5%，在安慰劑＋吉西他濱組為0.4%。所有試驗中（包括無(wú)對照組試驗和有同時(shí)化療的試驗）共4900例厄洛替尼治療患者總的發(fā)生率約為0.6%。懷疑為間質(zhì)性肺病樣事件的患者的診斷報告包括肺炎、放射性肺炎、過(guò)敏性肺炎、間質(zhì)性肺炎、間質(zhì)性肺病、閉塞性細支氣管炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、肺浸潤和齒槽炎。癥狀可在服用厄洛替尼后5天到9月以上（中位39天）出現。大多數病例合并有其它引起間質(zhì)性肺病的因素，如同時(shí)或既往的化療、既往放療、之前存在的間質(zhì)性肺病、轉移性肺疾病或肺部感染。一旦出現新的急性發(fā)作或進(jìn)行性的不能解釋的肺部癥狀如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱時(shí)，在診斷評價(jià)時(shí)要暫時(shí)停止厄洛替尼治療。一旦確診是ILD（間質(zhì)性肺病），如果必要則停止厄洛替尼治療，并給予適當的治療（參見(jiàn)[不良反應]和[用法用量]）。腹瀉、脫水、電解質(zhì)失衡和腎衰接受厄洛替尼治療的患者可能發(fā)生腹瀉，中度或重度腹瀉應給予洛哌丁胺治療。部分患者可能需要減量。對嚴重或持續的脫水相關(guān)腹瀉、惡心、厭食或者嘔吐，患者需停藥并對脫水采取適當的治療措施（見(jiàn)[不良反應]）。罕有伴隨低鉀血癥和腎衰竭(包括致命)的嚴重脫水發(fā)生，主要是在接受同步化療的患者中。

【老年患者用藥】參加NSCLC隨機試驗的總人群中，62%的患者小于65歲，而38%的患者為65以上。在兩個(gè)年齡組中都可獲得生存受益（參見(jiàn)[臨床試驗]）。在胰腺癌試驗中，53%的患者小于65歲，而47%的患者為65歲以上。年輕或老年患者之間未見(jiàn)有意義的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)差異。因此推薦對老年患者不需要劑量調整。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠D類(lèi)未在妊娠婦女中進(jìn)行厄洛替尼的充分、對照性研究。動(dòng)物研究顯示有一定的生殖毒性。對人類(lèi)的潛在危險性未知。生育期婦女服用厄洛替尼期間應避免妊娠。在治療期間和治療完成后至少2周應充分避孕。只有認為母親的受益大于對胎兒的危害妊娠女性才能繼續治療。如果妊娠期間使用厄洛替尼，患者應了解對胎兒的潛在危害和可能導致流產(chǎn)。不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。因為許多藥物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼對嬰兒的影響尚未研究，建議婦女使用厄洛替尼時(shí)避免哺乳。

【藥物相互作用】厄洛替尼經(jīng)肝臟代謝，主要通過(guò)CYP3A4，少量通過(guò)CYP1A2和肺同工酶CYP1A1。任何通過(guò)這些酶代謝或者酶的抑制劑或誘導劑均有可能與厄洛替尼發(fā)生相互作用。CYP3A4強抑制劑可以降低厄洛替尼代謝，使其血藥濃度升高。與單獨使用厄洛替尼相比，酮康唑（200mg每天2次服用5天）通過(guò)抑制CYP3A4代謝活性導致厄洛替尼暴露增加（平均厄洛替尼暴露增加86%[AUC]），Cmax增加69%。厄洛替尼與CYP3A4和CYP1A2抑制劑環(huán)丙沙星聯(lián)合時(shí)，厄洛替尼的暴露量[AUC]及Cmax本別增加39%和17%。因此，厄洛替尼與CYP3A4強抑制劑或與CYP3A4/CYP1A2抑制劑聯(lián)合時(shí)應注意，一旦發(fā)現毒性作用，應當降低厄洛替尼劑量。CYP3A4強誘導劑可提高厄洛替尼的代謝，顯著(zhù)降低厄洛替尼的血藥濃度。與單獨使用厄洛替尼相比，給予150mg厄洛替尼后利福平（600mg每天1次服用7天）通過(guò)誘導CYP3A4代謝活性導致厄洛替尼的平均AUC降低69%。若治療前已使用或治療中并用利福平，單劑給藥450mg后厄洛替尼的平均暴露量[AUC]是未經(jīng)利福平治療時(shí)單劑給藥150mg厄洛替尼后的57.5%。如可能，應選擇其他不具強CYP3A4誘導性的藥物治療。對于需要采用厄洛替尼＋強CYP3A4誘導劑（如利福平）治療的患者，應在密切監控藥物安全性情況下考慮將劑量增至300mg，如能良好耐受2周以上，可考慮將劑量進(jìn)一步增至450mg，同時(shí)密切監控藥物安全性。此條件下未對更高的劑量進(jìn)行研究。厄洛替尼預治療或合用對原型CYP3A4底物咪達唑侖和紅霉素的清除率沒(méi)有影響。因此，與其他CYP3A4底物清除之間顯著(zhù)的相互作用也不可能發(fā)生。咪達唑侖口服利用度似乎降低了24%，但這并非CYP3A4活性的影響所致。厄洛替尼的溶解度與pH值相關(guān)。pH值升高時(shí)，厄洛替尼的溶解性降低。厄洛替尼與質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑合用，厄洛替尼暴露[AUC]和最大濃度[Cmax]分別降低了46%和61%。Tmax或半衰期無(wú)變化。因此，影響上消化道pH值的藥物可能會(huì )改變厄洛替尼的溶解度，從而改變其生物利用度。在與這些藥物同用時(shí)增加厄洛替尼的劑量不太可能補償暴露量的減少。吸煙可能會(huì )降低厄洛替尼的血漿濃度，建議吸煙者戒煙（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

【藥物過(guò)量】健康受試者中單次口服劑量1000mg和癌癥患者每周單次口服1600mg能夠耐受。健康受試者每天兩次200mg劑量?jì)H數天的耐受性很差。根據這些試驗的資料，超過(guò)每天150mg的推薦劑量時(shí)可能發(fā)生不能接受的嚴重不良事件。

【藥理毒理】作用機制厄洛替尼的臨床抗腫瘤作用機理尚未完全明確。厄洛替尼能抑制與表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）相關(guān)的細胞內酪氨酸激酶的磷酸化。對其它酪氨酸激酶受體是否有特異性抑制作用尚未完全明確。EGFR表達于正常細胞和腫瘤細胞的表面。在臨床前研究中沒(méi)有觀(guān)察到潛在致癌性的證據。在基因毒性研究中，厄洛替尼既無(wú)遺傳毒性，也無(wú)致畸變作用。已經(jīng)開(kāi)始在大鼠和小鼠中開(kāi)展長(cháng)期致癌性研究，6個(gè)月的慢性毒性研究中尚未觀(guān)察到癌前增生性病變。在一系列體外實(shí)驗（細菌突變、人淋巴細胞染色體畸變和哺乳細胞突變）和體內小鼠骨髓微核實(shí)驗中分析了厄洛替尼的遺傳毒性，結果未發(fā)現有遺傳毒性。厄洛替尼不影響雌性和雄性大鼠的生育能力。當家兔厄洛替尼血漿藥物濃度達到大約人的血漿濃度（每日150mg的AUC）3倍時(shí)可以出現母體毒性導致胚胎/胎兒死亡和流產(chǎn)。器官形成期間給藥血漿藥物濃度達到大約人的血漿濃度（根據AUC）時(shí)在家兔和大鼠中不會(huì )增加胚胎/胎兒死亡和流產(chǎn)。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/㎡/d到60mg/㎡/d的厄洛替尼（根據mg/㎡計算相當于臨床劑量的0.3～0.7倍）可以引起早期吸收而導致成活胎兒數量下降。家兔和大鼠中未觀(guān)察到致畸作用。

【藥代動(dòng)力學(xué)】尚缺乏在中國人中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的數據。以下資料來(lái)自國外臨床研究。厄洛替尼口服后大約60%吸收，與食物同服生物利用度明顯提高到幾乎100%。半衰期大約為36小時(shí)，主要通過(guò)CYP3A4代謝清除，另有小部分通過(guò)CYP1A2代謝。吸收和分布厄洛替尼口服150mg劑量時(shí)厄洛替尼的生物利用度大約為60%，用藥后4小時(shí)達到血漿峰濃度。食物可顯著(zhù)提高生物利用度，達到幾乎100%。吸收后大約93%厄洛替尼與白蛋白和α1酸性糖蛋白（AAG）結合。厄洛替尼的表觀(guān)分布容積為232升。代謝和清除體外細胞色素酶P450分析表明厄洛替尼主要通過(guò)CYP3A4代謝，少量通過(guò)CYP1A2和肝外同工酶CYP1A1代謝。口服100mg劑量后，可以回收到91%的藥物，其中在糞便中為83%（1%劑量為原形），尿液中為8%（0.3%劑量為原形）。591例服用單劑厄洛替尼的人群藥代動(dòng)力學(xué)分析表明中位半衰期為36.2小時(shí)。因此達到穩態(tài)血漿濃度需要7～8天。清除率與年齡之間無(wú)明顯相關(guān)性。吸煙者厄洛替尼的清除率增高24%。特殊人群肝功能異常患者厄洛替尼主要在肝臟清除。目前無(wú)肝功能異常或肝臟轉移對厄洛替尼藥代動(dòng)力學(xué)影響的資料。（參見(jiàn)[注意事項]－肝功能異常患者，[不良反應]和[用法用量]－劑量調整）。腎功能異常患者單劑給藥后尿中分泌少于9%。在腎功能異常的患者中未進(jìn)行臨床試驗。相互作用厄洛替尼主要通過(guò)CYP3A4代謝，因此推測CYP3A4的抑制劑會(huì )使其暴露增加。與CYP3A4的強抑制劑酮康唑聯(lián)合使用時(shí)厄洛替尼的AUC提高了2/3（見(jiàn)[藥物相互作用]、[用法用量]中的劑量調整部分）。治療前使用或者同時(shí)使用CYP3A4誘導劑利福平可以使厄洛替尼的清除提高3倍，同時(shí)使厄洛替尼的AUC下降2/3（見(jiàn)[藥物相互作用]和[用法用量]中的劑量調整部分）。在一項Ib期臨床試驗中，吉西他濱和厄洛替尼的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有發(fā)生顯著(zhù)的相互影響。

【有效期】36月。

【批準文號】國藥準字J20120060。

【生產(chǎn)企業(yè)】RocheS.p.A.(意大利)(上海羅氏制藥有限公司分裝)。

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（實(shí)習編輯：李嘉穎）