依折麥布辛伐他汀片，主要成分是依折麥布和辛伐他汀，適用于原發(fā)性（雜合子家族性或非家族性）高膽固醇血癥或混合性高脂血癥患者飲食控制以外的輔助治療。那么，依折麥布辛伐他汀片的說(shuō)明書(shū)有哪幾點(diǎn)？詳細說(shuō)明？

依折麥布辛伐他汀片是處方藥，其詳細說(shuō)明書(shū)是：

【主要成份】每片含10mg依折麥布、20mg辛伐他汀。

【性狀】本品為白色或類(lèi)白色片。

【適應癥/功能主治】原發(fā)性高膽固醇血癥本品作為飲食控制以外的輔助治療,可單獨或與HMG-CoA還原酶抑制（他汀類(lèi)）聯(lián)合應用于治療原發(fā)性（雜合子家族性或非家族性）高膽固醇血癥，可降低總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)。純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）本品與他汀類(lèi)聯(lián)合應用，可作為其他降脂治療的輔助療法（如LDL-C血漿分離置換法），或在其他降脂治療無(wú)效時(shí)用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

【用法用量】

患者在接受本品治療的過(guò)程中，應堅持適當的低脂飲食。

本品推薦劑量為每天一次,每次10mg，可單獨服用、或與他汀類(lèi)聯(lián)合應用、或與非諾貝特聯(lián)合應用。本品可在一天之內任何時(shí)間服用，可空腹或與食物同時(shí)服用。

【不良反應】

在為期112周的臨床研究中，患者每天單獨（n=2396）或與他汀類(lèi)(n=11,308)或與非諾貝特(n=185)聯(lián)合應用本品10mg，研究結果表明：患者普遍對本品耐受性良好，不良反應輕微且呈一過(guò)性，其副作用的總體發(fā)生率與安慰劑相似，試驗組由不良反應導致的試驗終止率與安慰劑組相當。

【禁忌】

對本品任何成份過(guò)敏者。

活動(dòng)性肝病，或不明原因的血清轉氨酶持續升高的患者。

所有HMG-CoA還原酶抑制劑被限制使用于懷孕及哺乳期婦女。當本品與此類(lèi)藥物聯(lián)合用藥于有潛在分娩可能性的婦女時(shí)，應參考HMG-CoA還原酶抑制劑產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。

【注意事項】

在臨床研究中，與對照組相比（安慰劑或單獨使用他汀類(lèi)藥物），本品引起肌病與橫紋肌溶解癥未增加。而肌病變與橫紋肌溶解癥是他汀類(lèi)藥物和其它降脂藥物已知的不良反應。本品引起CPK大于正常值上限10倍的發(fā)生率為0.2%，安慰劑發(fā)生率為0.1%，本品與他汀類(lèi)藥物聯(lián)用發(fā)生率為0.1%，單獨使用他汀類(lèi)藥物發(fā)生率為0.4%。本品上市后，已報告了肌病與橫紋肌溶解癥的病例（肌病與橫紋肌溶解是否與藥物相關(guān)尚不明確）。大多數出現橫紋肌溶解癥的病人服用本品前正在服用他汀類(lèi)藥物。但單獨使用本品及本品與已知增加橫紋肌溶解危險性的相關(guān)藥物合用時(shí)，則很少報告橫紋肌溶解癥的病例。所有病人在開(kāi)始本品的治療時(shí)，應被告知肌病發(fā)生的危險性，并被告知要迅速報告任何不明原因的肌病、觸痛或無(wú)力。如果患者診斷為或疑似肌病時(shí)，應立即停用本品以及正在合用的任何一種他汀類(lèi)藥物。出現以上的癥狀以及肌酸磷酸激酶（CPK）水平>10ULN時(shí)表明發(fā)生肌病。

肝功能不全

鑒于依折麥布長(cháng)期應用對中度或重度肝功能不全患者的影響尚未明確，故不推薦此類(lèi)患者應用本品。

【兒童用藥】在兒童和青少年（10～18歲）人群中本品的吸收及代謝與成年患者相近。根據總依折麥布的血漿濃度，青少年與成年人藥代動(dòng)力學(xué)并無(wú)差異。尚無(wú)小于10歲的兒童人群的藥代動(dòng)力學(xué)資料。兒童及青少年患者（9～17歲）的臨床資料僅限于在HoFH及谷甾醇血癥患者中。

【老年患者用藥】老年患者（大于65歲）總依折麥布的血漿濃度是年輕患者（18～45歲）的兩倍。用藥后LDL-C的降低量和安全性在老年患者與年輕患者中無(wú)顯著(zhù)差別。因此，老年患者無(wú)需調整用藥劑量。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】尚無(wú)關(guān)于孕期用藥臨床資料。動(dòng)物實(shí)驗表明，本品對妊娠、胚胎及胎兒發(fā)育、分娩及出生后新生兒發(fā)育均無(wú)直接或間接的不良影響。然而，孕婦仍應謹慎應用本品。在對孕期鼠類(lèi)的研究中，本品與洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀聯(lián)合應用未發(fā)生胚胎或胎兒致畸作用。在對孕期家兔的研究中，可見(jiàn)少量的骨骼畸形發(fā)生。對大鼠的研究發(fā)現，依折麥布可由大鼠母乳排泌。目前尚不確定依折麥布是否可經(jīng)人類(lèi)母乳排泌，因此，除非能夠證明其潛在益處大于對嬰兒的潛在的危險性，本品不宜用于哺乳期婦女。

【藥物相互作用】臨床前研究表明本品無(wú)誘導細胞色素P450藥物代謝酶的作用。未發(fā)現本品與已知的可被細胞色素P450、1A2、2D6、2C8、2C9、3A4或轉N-乙酰酶代謝的藥物之間有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。本品與氨苯砜、右美沙芬、地高辛、口服避孕藥（乙炔雌二醇和左炔諾孕酮）、格列吡嗪、甲苯磺丁脲或咪達唑侖等藥物聯(lián)合應用時(shí)，未發(fā)現本品影響上述藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。西咪替丁與本品聯(lián)合應用時(shí)，西咪替丁不影響本品的生物利用度。抗酸藥：同時(shí)服用抗酸藥可降低本品的吸收速度但并不影響其生物利用度。此吸收速率的降低無(wú)臨床意義。消膽胺：同時(shí)服用消膽胺可降低總依折麥布（依折麥布+依折麥布葡萄糖苷酸）平均AUC約55%。在消膽胺基礎上加用本品來(lái)增強降低LDL-C的作用時(shí)，其增強效果可能會(huì )因為上述相互作用而降低。環(huán)孢霉素：在一項研究中，8名經(jīng)過(guò)腎移植的患者其肌酐清除>50ml/min并在穩定服用環(huán)孢霉素，單次服用10mg依折麥布后，總依折麥布的平均AUC值與另一研究中（n=17）健康人群相比增加了3.4倍（從2.3到7.9倍）。在另一研究中，一名腎移植患者嚴重腎功能不全（肌酐清除13.2ml/min/1.73m2）并接受多種藥物治療，包括環(huán)孢霉素，其總依折麥布暴露量與對照組相比增加了12倍。在對12個(gè)健康受試者進(jìn)行的二階段交叉研究中，每人每日服用20mg本品8天，單劑量應用100mg環(huán)孢霉素7天后，與單獨應用環(huán)孢霉素相比，環(huán)孢霉素平均AUC值增加15%（范圍是-10%~+51%）。貝特類(lèi)：本品與除非諾貝特外其他貝特類(lèi)藥物聯(lián)合用藥的研究還未進(jìn)行。貝特類(lèi)可增加膽汁中膽固醇的濃度，造成膽石癥發(fā)生。在狗的臨床前研究中，發(fā)現本品可增加膽汁中膽固醇的含量。在進(jìn)行相關(guān)研究前暫不推薦本品與除非諾貝特外的貝特類(lèi)藥物聯(lián)用。非諾貝特：在藥代動(dòng)力學(xué)研究中，本品與非諾貝特聯(lián)合用藥時(shí)，非諾貝特增加總依折麥布濃度約1.5倍。如果患者接受本品與非諾貝特聯(lián)合治療時(shí)懷疑出現膽結石，則需進(jìn)行膽囊檢查，并考慮選擇其他降脂治療。吉非羅齊：在藥代動(dòng)力學(xué)研究中，本品與吉非羅齊聯(lián)合用藥時(shí),吉非羅齊增加總的依折麥布濃度約1.7倍。目前尚無(wú)臨床數據。他汀類(lèi)：本品與阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀聯(lián)用未見(jiàn)有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用。抗凝劑：在12個(gè)健康男性中的研究表明，本品（10mg/天）與華法令或氟茚二酮聯(lián)合給藥并未顯著(zhù)影響華法令的生物利用度及凝血時(shí)間。本品上市后，在與華法令聯(lián)合使用的病人中，有國際標準化比值增加的報告。這些病人中大多數也正在接受其他藥物治療。

【藥物過(guò)量】臨床研究中，15名健康受試者連續14天每天服用本品50mg，18名原發(fā)性高膽固醇血癥患者連續56天每天服用本品40mg，普遍耐受良好。有少數服用本品過(guò)量的報道，絕大多數未出現不良反應，所報道的不良反應均不嚴重。藥物過(guò)量事件中，應進(jìn)行對癥及支持治療。

【藥理毒理】本品是一種口服、強效的降脂藥物，其作用機制與其它降脂藥物不同（如：他汀類(lèi)，膽酸螯合劑（樹(shù)脂類(lèi)），苯氧酸衍生物和植物性固醇酯化物）。本品附著(zhù)于小腸絨毛刷狀緣，抑制膽固醇的吸收，從而降低小腸中的膽固醇向肝臟中的轉運，使得肝臟膽固醇貯量降低從而增加血液中膽固醇的清除。本品不增加膽汁分泌（如膽酸螯合劑），也不抑制膽固醇在肝臟中的合成（如他汀類(lèi)）。與安慰劑比較，本品抑制小腸對膽固醇吸收的54%。他汀類(lèi)減少肝臟合成膽固醇。兩種藥物合用可以進(jìn)一步降低膽固醇水平，優(yōu)于兩種藥物的單獨應用。本品選擇性抑制膽固醇吸收的同時(shí)并不影響小腸對甘油三酯、脂肪酸、膽汁酸、孕酮、乙炔雌二醇及脂溶性維生素A、D的吸收。本品和HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合使用與任何一種藥物單獨治療相比能有效改善血清中TC,LDL-C,ApoB,TG及HDL-C水平。依折麥布單獨使用或與HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合使用對心血管疾病發(fā)病率與死亡率的效果還未建立。

【藥代動(dòng)力學(xué)】吸收口服后，依折麥布被迅速吸收，并廣泛結合成具藥理活性的酚化葡萄糖苷酸（依折麥布-葡萄糖苷酸）。依折麥布－葡萄糖苷酸結合物在服藥后1～2小時(shí)內達到平均血漿峰濃度（Cmax），而依折麥布則在4～12小時(shí)出現平均血漿峰濃度。因依折麥布不溶于注射用水性介質(zhì)中，故無(wú)法測得其絕對生物利用度。10mg依折麥布片同食物（高脂或無(wú)脂飲食）一起服用并不影響其口服生物利用度。本品可以與食物一起或分開(kāi)服用。分布依折麥布及依折麥布-葡萄糖苷酸結合物與血漿蛋白結合率分別為99.7%及88～92%。代謝依折麥布主要在小腸和肝臟與葡萄糖苷酸結合（II相反應），并隨后由膽汁及腎臟排出。在所有研究過(guò)的種屬中，有極小量依折麥布進(jìn)行氧化代謝(I相反應)。依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結合物是血漿中檢測到的主要藥物衍生物，分別占血漿中總藥物濃度的10～20%和80～90%。血漿中依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結合物的清除較為緩慢，提示有明顯腸肝循環(huán)。依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結合物的半衰期約為22小時(shí)。清除受試者口服14C依折麥布(20mg)后，總依折麥布約占血漿總放射性的93%。在10天的收集期內，從糞便和尿液中分別約可回收服用放射性的78%和11%。48小時(shí)后，血漿中檢測不到放射性。肝功能不全輕度肝功能不全患者（Child-Pugh評分5或6）服用單劑量依折麥布10mg后，總依折麥布曲線(xiàn)下面積（AUC）較正常人群增加約1.7倍。在對中度肝功能不全（Child-Pugh評分7～9）的患者進(jìn)行的為期14天的多次給藥研究中，患者每天服用本品10mg，在第1天及第14天總依折麥布的曲線(xiàn)下面積較正常人群高出4倍。輕度肝功能不全患者無(wú)需調整用藥劑量。鑒于依折麥布暴露量增加對中度和重度肝功能不全（Child-Pugh評分>9）患者的影響尚未明確，因此不推薦依折麥布用于這些患者。（見(jiàn)禁忌癥及注意事項，肝功能不全）腎功能不全嚴重腎功能不全（n=8;平均CrCl≤30mL/min/1.73m2）患者單劑量應用10mg依折麥布后，其總依折麥布曲線(xiàn)下面積較正常人群（n=9）增加1.5倍。此結果并無(wú)臨床顯著(zhù)性意義。故在腎功能損害患者中無(wú)須調整劑量。但該研究中的一名患者（接受腎移植并接受多種藥物，包括環(huán)孢菌素）的總依折麥布暴露量較正常人群高出12倍。性別女性總依折麥布血漿濃度較男性輕度升高（升高值<20%）。男性和女性患者用藥安全性及用藥后LDL-C降低程度相近。故不需要根據性別調整劑量。種族根據藥代動(dòng)力學(xué)薈萃分析，在黑種人及白種人中間，藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)差別。

【有效期】24月。

【批準文號】國藥準字J20140063。

【生產(chǎn)企業(yè)】MSDTECHNOLOGYSINGAPOREPTELTD(新加坡)。

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（實(shí)習編輯：李嘉穎）