吸入用布地奈德混懸液，主要成分是布地奈德，用于治療支氣管哮喘，具有局部抗炎活性與較高的糖皮質(zhì)激素受體親和力以及較強的首過(guò)代謝和較短的半衰期。那么，吸入用布地奈德混懸液的說(shuō)明書(shū)有哪幾點(diǎn)？詳細說(shuō)明？

吸入用布地奈德混懸液是處方藥，其詳細說(shuō)明書(shū)是：

【主要成份】布地奈德。

【性狀】本品為細微顆粒混懸液，靜置后有細微顆粒沉淀，振搖后成白色或類(lèi)白色混懸液。

【適應癥/功能主治】治療支氣管哮喘。可替代或減少口服類(lèi)固醇治療。建議在其它方式給予類(lèi)固醇治療不適合時(shí)應用吸入用布地奈德混懸液。

【用法用量】

如果發(fā)生哮喘惡化，布地奈德每天用藥次數和(或)總量需要增加。

吸入用布地奈德混懸液應經(jīng)合適的霧化器給藥。根據不同的霧化器，病人實(shí)際吸入的劑量為標示量的40～60%。霧化時(shí)間和輸出藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。對大多數霧化器，適當的藥液容量為2～4毫升。

吸入用布地奈德混懸液在貯存中會(huì )發(fā)生一些沉積。如果在振蕩后，不能形成完全穩定的懸浮，則應丟棄。

起始劑量、嚴重哮喘期或減少口服糖皮質(zhì)激素時(shí)的劑量

成人：一次1～2mg，一天二次。

兒童：一次0.5～1mg，一天二次。

維持劑量

維持劑量應個(gè)體化，應是使病人保持無(wú)癥狀的最低劑量。建議劑量：

成人：一次0.5～1mg，一天二次。

兒童：一次0.25～0.5mg，一天二次。

【不良反應】

下列信息中包含了發(fā)生率在1到≤3%之間的所有不良事件，在不考慮與藥物治療的相關(guān)性的情況下，至少有一個(gè)吸入用布地奈德混懸液治療組發(fā)生率超過(guò)安慰劑組的不良事件。

全身反應：過(guò)敏反應、胸痛、疲勞、流感樣癥狀

呼吸系統：喘鳴

防御機制受損：?jiǎn)渭儼捳睢⑼舛腥尽⒏腥?/p>

中樞和外周神經(jīng)系統：發(fā)聲困難、運動(dòng)過(guò)度

皮膚和皮膚附屬器：濕疹、膿皰疹、瘙癢

聽(tīng)力和前庭：耳痛

視覺(jué)：眼部感染

精神病學(xué)：厭食癥、情緒不穩

肌肉骨骼系統：骨折、肌痛

用藥部位：接觸性皮炎

血小板，出血和凝血：紫癜

白細胞和抵抗力：頸部淋巴結病

在三項開(kāi)放研究中，447名接受吸人用布地奈德混懸液治療（平均每日總劑量0.5-1mg）和223名接受傳統治療的哮喘兒童，經(jīng)過(guò)1年的隨訪(fǎng)，不良事件的發(fā)生率接近。

在公開(kāi)發(fā)表的文獻中、長(cháng)期開(kāi)放臨床試驗結果，或全球所有吸人性布地奈德制劑的上市后報告中，偶見(jiàn)的不良事件（＜1%）包括：速發(fā)或遲發(fā)型變態(tài)反應，包括皮疹、接觸性皮炎、蕁麻疹、血管性水腫以及支氣管痙攣；腎上腺皮質(zhì)機能減退和腎上腺功能亢進(jìn)癥狀；青光眼、白內障；精神類(lèi)癥狀，包括抑郁、攻擊性反應、易激惹、焦慮和精神病；以及骨病，包括股骨頭缺血性壞死和骨質(zhì)疏松。

布地奈德的耐受性好。大多數不良反應都很輕．且為局部性。布地奈德引起的全身作用和口咽并發(fā)癥與劑量有關(guān)。

【禁忌】對布地奈德或任何其它成分過(guò)敏者。

【注意事項】

一般事項

1．運動(dòng)員慎用。

2．服類(lèi)固醇停藥期間，一些患者可能出現口服類(lèi)固醇撤藥相關(guān)的癥狀，如關(guān)節和/或肌肉痛、倦怠及情緒低落，即使他們的呼吸功能能夠得到維持甚至出現了改善。

3．由于布地奈德能夠進(jìn)入循環(huán)系統，尤其在較高劑量時(shí)還可能出現全身活性，因此當服用超過(guò)推薦劑量的吸入用布地奈德混懸液時(shí)，或者在治療中未滴定至最低有效劑量的情況下，可能出現HPA抑制的情況。由于個(gè)體對于皮質(zhì)醇生成的影響的敏感性不同，因此醫師在處方布地奈德混懸液時(shí)應考慮此信息。

4．由于吸入類(lèi)固醇存在全身吸收的可能性，應當對接受吸入用布地奈德混懸液治療的患者出現的任何全身類(lèi)固醇作用進(jìn)行觀(guān)察。術(shù)后或者腎上腺功能不全的患者需要嚴密的觀(guān)察。

5．在治療期間，少數患者可能出現一些全身類(lèi)固醇治療的作用，如腎上腺功能亢進(jìn)，骨密度降低，以及腎上腺抑制，特別是用較高劑量治療時(shí)。如果出現此類(lèi)變化，應逐漸減少吸入用布地奈德混懸液的用藥，此撤藥方案符合公認的哮喘癥狀管理程序以及全身類(lèi)固醇的減藥策略。

6．吸入用布地奈德混懸液持續治療對兒童生長(cháng)速度的潛在影響，需要結合替代治療方案的臨床獲益和風(fēng)險加以權衡。為了使包括普米克令舒在內的吸入性類(lèi)固醇的全身性影響最小、應對每位接受治療的患者滴定至他/她的最低有效劑量。

7．雖然在臨床研究中，患者接受過(guò)長(cháng)達1年的吸入用布地奈德混懸液治療，其在人體長(cháng)期使用的局部和全身影響尚不完全清楚。特別是，長(cháng)期使用對口腔、咽、氣管和肺的發(fā)育或免疫影響尚不清楚。

8．在臨床研究中，一些患者中出現了口腔和咽部的局部白色念珠菌感染。吸入用布地奈德混懸液治療組與安慰劑對照組的發(fā)生率類(lèi)似。如果發(fā)生此類(lèi)感染，可能需要進(jìn)行相應的抗真菌治療和/或中斷吸入用布地奈德混懸液的治療。

9．呼吸道存在活動(dòng)性或非活動(dòng)性結核感染，未加治療的全身性真菌、細菌、病毒或寄生蟲(chóng)感染，或者眼單純皰疹的患者需慎重。

10．在吸入類(lèi)固醇治療后，罕有青光眼、眼內壓升高、以及白內障的病例報道。

11．對于從全身類(lèi)固醇轉為吸入類(lèi)固醇治療的患者，需要特別小心，因為曾出現過(guò)由全身類(lèi)固醇治療變?yōu)槿淼奈腩?lèi)固醇治療期間或其后，因腎上腺皮質(zhì)功能不全而導致的死亡病例。當全身類(lèi)固醇停藥后，HPA軸功能的恢復通常需要數月的時(shí)間。之前日服用20mg或更大劑量的強的松（或相當劑量的口服類(lèi)固醇）治療的患者受到的影響最大，尤其是在全身類(lèi)固醇完全撤藥時(shí)。

12．在HPA-軸受到抑制期間，當患者遇創(chuàng )傷、手術(shù)、感染（特別是胃腸炎）或其它與嚴重電解質(zhì)損失有關(guān)的情況時(shí)，可能出現腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀或體征。雖然吸入用布地奈德混懸液在上述情況下可以控制哮喘癥狀，但在臨床推薦劑量下，無(wú)法提供人體正常生理量的類(lèi)固醇，及應對緊急情況的鹽皮質(zhì)激素活性。在應激反應或嚴重哮喘發(fā)作時(shí)，病人需要額外口服類(lèi)固醇。建議這些病人隨身帶警示卡。

13．對于由口服類(lèi)固醇轉為吸入用布地奈德混懸液治療的病人要緩慢撤藥。在撤藥期間，應密切觀(guān)察患者的肺功能（FEV1或AMPEF），β-激動(dòng)劑使用情況，以及哮喘癥狀。此外，還需要觀(guān)察與腎上腺皮質(zhì)功能不全相關(guān)的癥狀，如疲勞、倦怠、虛弱、惡心和嘔吐、以及低血壓。

14．以前曾接受高劑量類(lèi)固醇全身治療的病人，從口服治療改用布地奈德治療時(shí)，可能再發(fā)生早期的過(guò)敏癥狀或其他免疫系統疾病，如鼻炎、結膜炎、嗜屬紅細胞異常、濕疹及關(guān)節炎。

15．使用免疫抑制藥物的患者比健康個(gè)體更容易發(fā)生感染。例如，對于使用免疫抑制類(lèi)固醇的敏感患者，水痘或麻疹的發(fā)病過(guò)程更為嚴重，甚至致命。沒(méi)有患過(guò)這些疾病，或未曾接種免疫的兒童或成人患者應避免這類(lèi)感染。類(lèi)固醇治療的劑量，途徑和持續時(shí)間如何影響感染的風(fēng)險尚不清楚。潛在疾病和/或先前的類(lèi)固醇治療對患者感染風(fēng)險的影響亦不清楚。

16．未進(jìn)行水痘和麻疹感染患者接受吸入性類(lèi)固醇治療的研究。在一項臨床研究考查了12個(gè)月至8周歲兒童哮喘患者在接受吸入用布地奈德混悉液治療后的免疫應答情況。

17．如果接受免疫抑制劑量類(lèi)固醇治療的患者接觸了水痘病毒感染源，可能需要予以水痘帶狀皰疹免疫球蛋白(VZIG)或者混合靜脈滴注免疫球蛋白(IVIG)治療。

如果患者接觸到了麻疹病毒感染源，可能需要予以混合肌肉注射免疫球蛋白(IG)進(jìn)行預防性治療。（有關(guān)VZIG和IG的處方信息的詳細說(shuō)明參見(jiàn)其藥品說(shuō)明書(shū)）。

18．布地奈德不是支氣管擴張劑，因而不應用于快速緩解急性支氣管痙攣或者其它哮喘急性發(fā)作。

19．與其它吸入性哮喘藥同時(shí)使用時(shí)，服藥后可能出現支氣管痙攣，并伴有哮鳴的即時(shí)性加重。如果在吸入用布地奈德混懸液給藥后出現了急性支氣管痙攣，必須立即使用一種速效吸入性支氣管擴張劑進(jìn)行治療，中斷吸入用布地奈德混懸液治療，并且采取其它替代治療方案。

20．在吸入用布地奈德混懸液治療期間，如果哮喘對患者常用量的支氣管擴張劑無(wú)響應時(shí)，應立即與醫生聯(lián)系。

【老年患者用藥】同成人在三項成年患者中進(jìn)行的吸入用布地奈德混懸液臨床試驗中，全部215例患者中有65人(30%)年齡為65歲以上，22人(10%)年齡為75歲以上。這些患者與較年輕的患者相比，在安全性指標上沒(méi)有差異。其它的臨床報道或者醫學(xué)觀(guān)察也沒(méi)有在老年患者和較為年輕的患者中發(fā)現差異。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕期婦女用藥致畸效應：FDA將其劃分為妊娠安全分級B——布地奈德與其它皮質(zhì)類(lèi)固醇一樣對家兔和大鼠存在致畸性和胚胎毒性。在一項研究中家兔接受25ugug/kg(基于ug/m[sup]2[/sup]計算，低于成人最大推薦每日吸入劑量)，大鼠接受以500ug/kg(基于ug/m[sup]2[/sup]計算，約為成人最大推薦每日吸入劑量的4倍)皮下給藥，導致胎仔減少，幼仔體重降低。在另一項對大鼠進(jìn)行的研究中，以250ug/kq的劑量(基于ug/m[sup]2[/sup]計算，約為成人最大推薦每日吸入劑量的2倍)吸入給藥后，沒(méi)有觀(guān)察到藥物的致畸作用和胚胎毒性。哺乳期婦女用藥和其他類(lèi)固醇一樣，布地奈德可分泌到人乳汁內。布地奈德干粉吸入劑的有關(guān)數據顯示，嬰兒經(jīng)乳汁每日口服攝入的布地奈德的總量約為母親的0.3%-1%。對于使用吸入用布地奈德混懸液的哺乳期婦女尚無(wú)研究；然而，可以預計嬰兒通過(guò)吸食乳汁，同樣會(huì )從母體獲得一定百分比的布地奈德。因此，只有當臨床治療需要時(shí)，哺乳期婦女才可以使用吸入用布地奈德混懸液進(jìn)行治療。醫生需要權衡母乳喂養對母親和嬰兒的收益與嬰兒暴露于微量布地奈德中的潛在風(fēng)險。

【藥物相互作用】在臨床研究中，布地奈德與其它藥物聯(lián)合給藥較為常見(jiàn)，增加不良事件發(fā)生率。布地奈德，以及其它類(lèi)固醇藥物體內主要代謝途徑，是經(jīng)細胞色素P450(CYP)3A4(CYP3A4)代謝。口服酮康唑（一種強效CYP3A4抑制劑）后，會(huì )導致口服布地奈德平均血漿藥物濃度增加。當與其它已知的CYP3A4抑制劑（如伊曲康唑、克拉霉素、紅霉素等）聯(lián)合用藥時(shí)，可能使布地奈德的代謝受到抑制，并且增加布地奈德的全身暴露量。當布地奈德與長(cháng)期使用的酮康唑或其它已知的CYP3A4的抑制劑聯(lián)合用藥時(shí)，應當予以注意。奧美拉唑對于口服布地奈德的藥物動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響，而西咪替丁（一種CYP1A2的主要抑制劑）能夠導致布地奈德清除率的輕微下降，并且相應增加其口服生物利用度。

【藥物過(guò)量】吸入用布地奈德混懸液過(guò)量用藥后發(fā)生急性毒性的可能性非常低。如果長(cháng)時(shí)間過(guò)量使用吸入類(lèi)固醇，將會(huì )出現全身類(lèi)固醇作用，諸如腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)或生長(cháng)抑制等。藥物對手小鼠的最低致死吸入劑量為100mg/kg(以體表面積計，分別約為成人或兒童每日最大推薦吸入劑量的410或120倍)。對于大鼠，當吸入劑量達到68mg/kg(以體表面積計，分別約為成人或兒童每日最大推薦吸入劑量的550或160倍)沒(méi)有出現動(dòng)物死亡。小鼠最小口服致死劑量為200mg/kg(以體表面積計，分別約為成人或兒童每日最大推薦吸入劑量的810或240倍)。大鼠最小口服致死劑量低于100mg/kg(以體表面積計，分別約為成人或兒童每日最大推薦吸入劑量的810或240倍)。

【藥理毒理】本品不為含鹵素的腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，具有抑制呼吸道炎癥反應，減輕呼吸道高反應性，緩解支氣管痙攣等作用。布地奈德是一種強效糖皮質(zhì)激素活性和弱鹽皮質(zhì)激素活性的抗炎性皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物。在標準體外模型及動(dòng)物模型中，布地奈德與糖皮質(zhì)激素受體的親和力約為皮質(zhì)醇的200倍，其局部抗炎能力約為后者的1000倍（大鼠巴豆油致耳水腫試驗）。作為全身活性評價(jià)結果，布地奈德在大鼠胸腺退化試驗中，經(jīng)皮下給藥的效能約為皮質(zhì)醇的40倍，而其口服給藥的效能約為后者的25倍。吸入用布地奈德混懸液的活性來(lái)自于其活性藥物布地奈德。在糖皮質(zhì)激素受體親和力研究中，22R構型的活性約為其差向異構體22S構型的2倍。體外研究顯示，兩種構型的布地奈德之間并不相互轉化。糖皮質(zhì)激素在哮喘炎癥中的確切作用機制尚不清楚。炎癥是哮喘發(fā)病機制中的一個(gè)重要部分。糖皮質(zhì)激素已被認證實(shí)對多種細胞類(lèi)型(如肥大細胞、嗜酸性粒細胞、中性白細胞、巨噬細胞及淋巴細胞)和介導因子(如組胺、類(lèi)花生酸類(lèi)及細胞因子類(lèi))參與的過(guò)敏性或非過(guò)敏性炎癥存在廣泛的抑制作用。糖皮質(zhì)激素對哮喘的治療效果可能歸功于其抗炎作用。在針對哮喘患者進(jìn)行的一系列包括吸入驅動(dòng)劑、多劑量干粉吸入劑、霧化吸入混懸劑在內的不同配方及給藥系統的廣泛吸入性布地奈德制劑的研究表時(shí)，局部抗炎活性與糖皮質(zhì)激素全身給藥治療相比顯示出了優(yōu)勢。這一現象可以解釋為局部給藥所獲得的相對更高的局部抗炎作用，避免了口服吸收藥物顯著(zhù)的肝臟首過(guò)降解效應(85%-95%)以及低效能的代謝產(chǎn)物。

【藥代動(dòng)力學(xué)】吸收：在4-6歲的哮喘兒童中，經(jīng)霧化拋射給予吸入用布地奈德混懸液的全身絕對生物利用度(如肺+口腔)約為標示劑量的6%。對于兒童，1mg藥物霧化給藥約20分鐘后，可以達到2.6nmol/L的血漿峰濃度。以AUC和Cmax評估，兒童和成人在吸收相同劑量的吸入用布地奈德混懸液后，全身暴露量相同。分布：在4-6歲的哮喘兒童中，布地奈德穩態(tài)血漿分布容積為3L/kg，與健康成年人相同。布地奈德血漿蛋白的結合率為85%-90%，達到或超過(guò)推薦給藥劑量時(shí)，藥物的血漿蛋白結合度在血藥濃度1-100nmol/L范圍內恒定。布地奈德幾乎不與皮質(zhì)類(lèi)固醇結合球蛋白結合。布地奈德迅速與紅細胞結合并達平衡，此過(guò)程與藥物濃度無(wú)關(guān)，全血/血漿濃度比約為0.8。代謝：采用人類(lèi)肝臟勻漿進(jìn)行的體外研究顯示，布地奈德在體內被迅速充分代謝。經(jīng)細胞色素P450(CYP)同功酶3A4(CYP3A4)催化進(jìn)行生物轉化的兩種主要代謝產(chǎn)物為16a-羥基潑尼松龍和6b-羥基布地奈德。這兩種代謝產(chǎn)物的糖皮質(zhì)激素活性均不及母體化合物的1%。體內和體外代謝形式?jīng)]有發(fā)現區別。在人類(lèi)肺臟和血清制品中所觀(guān)察到的代謝性滅活作用可以忽略不計。排泄和消除：布地奈德主要經(jīng)肝臟清除，代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液和糞便排泄。對于成年人，靜脈給藥后約有60%的放射標記劑量經(jīng)尿液排出。在尿液中沒(méi)有檢測出原型藥物。在4-6歲的哮喘兒童中，布地奈德霧化給藥后的終末半衰期為2.3小時(shí)，全身清除率為0.5L/min，經(jīng)體重差異校正后，較健康成年人約增加了50%。

【有效期】24月。

【批準文號】H20140475。

【生產(chǎn)企業(yè)】AstraZenecaPtyLtd。

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（實(shí)習編輯：李嘉穎）