噻托溴銨粉霧劑，主要成分是噻托溴銨，適用于慢性阻塞性肺病（COPD）的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發(fā)作的預防。那么，噻托溴銨粉霧劑的說(shuō)明書(shū)有哪幾點(diǎn)？詳細說(shuō)明？

噻托溴銨粉霧劑是處方藥，其詳細說(shuō)明書(shū)是：

【主要成份】本品主要成份為噻托溴銨。輔料為乳糖。

【性狀】本品為供吸入用的硬膠囊，內含白色粉末。

【適應癥/功能主治】適用于慢性阻塞性肺病（COPD）的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發(fā)作的預防。

【用法用量】臨用前，取膠囊1粒放入專(zhuān)用吸入器的刺孔槽內，用手指撳壓按扭，膠囊兩端分別被細針刺孔，然后將口吸器放入口腔深部，用力吸氣，膠囊隨著(zhù)氣流產(chǎn)生快速旋轉，膠囊中的藥粉即噴出囊殼，并隨氣流進(jìn)入呼吸道。成人：一次1粒，一日1次。對老年患者、肝功能不全和腎功能不全患者無(wú)需調整劑量，但對中重度腎功能不全患者（CLCR＜50ml/min）必須進(jìn)行密切監控。

【不良反應】1.概述在共有906例患者接受噻托溴銨治療1年的臨床試驗中，最經(jīng)常發(fā)生的不良反應為口干。大約14%的患者發(fā)生口干。口干反應通常較輕微且隨著(zhù)持續治療該反應會(huì )消失。2.以下是該種不良反應的報告率，這些資料來(lái)自患者接受噻托溴銨治療1年的臨床試驗（根據WHO器官系統分級）所有列為常見(jiàn)的不良事件均指與安慰劑組相比報導發(fā)生頻率超過(guò)1%至2%。上市后經(jīng)驗：已收到關(guān)于惡心、聲音嘶啞和頭暈的自發(fā)性不良反應報告。3.關(guān)于個(gè)別嚴重和/或經(jīng)常發(fā)生的不良反應COPD患者抗膽堿能治療最常見(jiàn)的不良反應為口干。大部分病例口干癥狀較輕微。總的來(lái)說(shuō)，口干發(fā)生在治療后的第3至第5周。口干癥狀通常在患者持續治療后消失。在906名患者用藥1年的臨床試驗中，因口干不良反應而中止試驗的有3名患者（占總治療患者數的0.3%）。在用藥1年的臨床試驗中，個(gè)別病例所報告的嚴重且持續的不良反應為便秘和尿潴留。尿潴留只見(jiàn)于有易患因素的老年男性（如前列腺肥大）。應用噻托溴銨后有個(gè)別病例發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速和房顫，通常見(jiàn)于易感病人。和所有吸入治療一樣，噻托溴銨可能引起吸入刺激導致的支氣管痙攣。自發(fā)性不良反應報告的過(guò)敏反應包括血管性水腫、皮疹、風(fēng)疹和皮膚瘙癢。4.不良反應的藥理學(xué)分類(lèi)有許多器官系統和功能是受副交感神經(jīng)系統控制的，因此易受抗膽堿能制劑的影響。全身性抗膽堿能作用可能有關(guān)的不良反應包括口干、咽干、心率增加、視力模糊、青光眼、排尿困難、尿潴留和便秘。另外，吸入噻托溴銨患者可能發(fā)生上呼吸道刺激現象。口干和便秘的發(fā)生率隨年齡增長(cháng)而增加。

【禁忌】1、禁用于對噻托溴銨或天晴速樂(lè )所含有其它成分如乳糖過(guò)敏者。2、禁用于對阿托品或阿托品衍生物過(guò)敏者。

【注意事項】1、噻托溴銨作為每日一次維持治療的支氣管擴張藥，不應用作支氣管痙攣急性發(fā)作的初始治療，即搶救治療藥物。2、在吸入噻托溴銨粉末后有可能立即發(fā)生過(guò)敏反應。3、與其它抗膽堿能藥物一樣，對于窄角型青光眼、前列腺增生、或膀胱頸梗阻的患者應謹慎使用。4、吸入藥物可能引起吸入性支氣管痙攣。5、與所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，對于中、重度腎功能不全（肌酐清除率≤50ml/min）的患者，只有在預期利益大于可能產(chǎn)生的危害時(shí)，才能使用噻托溴銨。尚無(wú)嚴重腎功能不全患者長(cháng)期使用噻托溴銨的經(jīng)驗。6、膠囊應該密封于囊泡中保存，僅在用藥時(shí)取出，取出后應盡快使用，否則藥效會(huì )降低，不小心暴露于空氣中的膠囊應丟棄。7、患者需注意避免將藥物粉末弄入眼內。必須告知患者藥粉誤入眼內可能引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不適、短暫視力模糊、視覺(jué)暈輪或彩色影像并伴有結膜充血引起的紅眼和角膜水腫的癥狀。如果出現窄角型青光眼的征象，應停止使用噻托溴銨并立即去看醫生。8、口干，是由抗膽堿能治療引起的，長(cháng)期可引起齲齒。9、噻托溴銨的使用不得超過(guò)一天一次。10、本膠囊僅供吸入，不能口服。11、未進(jìn)行對駕駛和操作機器能力影響的研究。根據在推薦劑量下得到的藥理學(xué)和不良反應特性，未有證據顯示會(huì )影響駕駛和操作機器的能力。

【兒童用藥】尚沒(méi)有兒科患者應用噻托溴銨的經(jīng)驗，因此年齡小于18歲的患者不推薦使用本品。

【老年患者用藥】老年患者可以按推薦劑量使用本品。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】對于噻托溴銨來(lái)說(shuō)，沒(méi)有關(guān)于妊娠狀態(tài)下用藥的臨床資料。動(dòng)物實(shí)驗研究顯示出與母體相關(guān)的生殖毒性。沒(méi)有關(guān)于哺乳期婦女使用噻托溴銨的資料。根據對哺乳期嚙齒類(lèi)動(dòng)物的研究，少量的噻托溴銨可分泌至乳汁中。因此,噻托溴銨不應用于妊娠或哺乳期婦女，除非預期的利益超過(guò)可能對未出生的胎兒或嬰兒帶來(lái)的危險。

【藥物相互作用】1.盡管未進(jìn)行過(guò)正式的藥物相互作用研究，但噻托溴銨吸入性粉末與其它藥物同時(shí)使用未發(fā)現不良反應，這些藥物包括擬交感神經(jīng)作用的支氣管擴張劑、甲基黃嘌呤與口服或吸入性甾體類(lèi)藥物等，為通常用于治療慢性阻塞性肺病（COPD）的藥物。2.噻托溴銨與其它抗膽堿能藥物合用未進(jìn)行過(guò)研究，因此不推薦與其它抗膽堿能藥物合用。

【藥物過(guò)量】高劑量的噻托溴銨可引起抗膽堿能的癥狀和體征。然而，健康志愿者單次吸入達340微克的噻托溴銨后未出現全身性的抗膽堿能不良作用。另外，健康志愿者每日一次吸入170微克噻托溴銨，用藥7天，除口干，未見(jiàn)其它相關(guān)不良反應。在對慢性阻塞性肺病(COPD)患者進(jìn)行的多劑量研究中，當用每日最高劑量為43微克的噻托溴銨治療4周后，未觀(guān)察到顯著(zhù)的不良反應。由于疏忽而經(jīng)口服入噻托溴銨膠囊引起急性中毒是不太可能的，因其口服生物利用度很低。

【藥理毒理】1、藥理作用噻托溴銨為長(cháng)效的抗膽堿能藥物，它對五種膽堿受體（M1-M5）具有相似的親和性。通過(guò)和平滑肌上的M3受體結合產(chǎn)生對支氣管平滑肌的擴張作用。這種作用具有競爭性和可逆性。體內、體外研究顯示本品具有劑量依賴(lài)性的、可持續24h的抑制乙酰甲膽堿誘導的支氣管收縮作用。本品對支氣管的擴張作用具有突出的定位選擇性。2、毒理研究：(1)生殖毒性：大鼠吸入劑量達1.689mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的760倍），對生育力未見(jiàn)影響。大鼠吸入劑量達0.078mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的35倍），有流產(chǎn)，活胎數量和平均胎兒重量減少，胎兒的性成熟延遲的作用；兔吸入劑量達0.4mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的360倍），增加植入后的丟失。但在大鼠和兔吸入劑量分別為0.009和0.088mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的4和80倍），未見(jiàn)這種作用。(2)遺傳毒性：本品細菌基因突變試驗、V79中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗、人淋巴細胞體外染色體畸變試驗、小鼠微核試驗、大鼠肝細胞程序外DNA合成試驗結果均為陰性。致癌性：大鼠吸入本品劑量達0.059mg/kg/d（按體表面積計算，相當于臨床推薦日劑量的25倍）104周，雌性小鼠吸入本品劑量達0.145mg/kg/d（按體表面積計算，相當于臨床推薦日劑量的35倍）83周，雄性小鼠吸入本品劑量達0.002mg/kg/d（按體表面積計算，相當于臨床日推薦劑量的0.5倍）101周，未觀(guān)察到致癌作用。

【藥代動(dòng)力學(xué)】1.概述噻托溴銨是非手性四價(jià)銨化合物，在水中少量溶解。噻托溴銨以干粉吸入給藥。一般采用吸入途徑給藥時(shí)，大部分藥物沉積在胃腸道，只有少量藥物到達靶器官肺。下面所述的藥代動(dòng)力學(xué)資料許多是用高于推薦治療的高劑量得來(lái)的。2.活性成分的特性吸收：給年輕的健康志愿者吸入干粉后，測得的絕對生物利用度為19.5％，提示到達肺的部分生物利用度很高。根據該藥的化學(xué)結構（四價(jià)銨化合物）和體外試驗結果可以推測，噻托溴銨在胃腸道吸收差（10-15％）。噻托溴銨的口服溶液的絕對生物利用度只有2-3％。噻托溴銨在吸入5分鐘后達到最高血藥濃度。由于其四價(jià)銨化合物的特性，食物不影響它的吸收。分布：該藥與血漿蛋白結合率達72%，分布容積為32L/Kg。在穩態(tài)時(shí)，COPD患者吸入18微克的干粉后5分鐘測得的血藥峰濃度為17-19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。穩態(tài)的血藥谷濃度為3-4pg/ml。肺的局部濃度未知，但從給藥方式可以看出肺的實(shí)際藥物濃度較高。

【有效期】36月。

【批準文號】國藥準字H20060454。

【生產(chǎn)企業(yè)】正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司。

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（實(shí)習編輯：李嘉穎）