使用藥物的時(shí)候總是要注意各個(gè)方面的問(wèn)題，那么，依非韋倫片的藥代動(dòng)力學(xué)如何？

依非韋倫片的藥代動(dòng)力學(xué)：

1.吸收

未感染HIV志愿者單劑量(100mg～1600mg)口服給藥5小時(shí)后依非韋倫血漿濃度達峰值(1.6～9.1mM)。劑量至1600mg，觀(guān)察到Cmax及AUC呈劑量相關(guān)的增加；Cmax及AUC的增加不與劑量成比例，這一點(diǎn)支持本品在高劑量時(shí)，隨著(zhù)劑量的增加，吸收減少。多次給藥并不改變達到峰藥濃度所需的時(shí)間(3～5小時(shí))，6～7天時(shí)達到血漿穩態(tài)濃度。

HIV感染者在血藥穩態(tài)濃度時(shí)，平均Cmax、平均Cmin和平均AUC與每日口服劑量200mg，400mg，600mg呈線(xiàn)性關(guān)系。35位接受本品600mg每日一次治療的患者，穩態(tài)Cmax是12.9mM，穩態(tài)Cmin是5.6mM，AUC是184mM·h。

食物對口服吸收的影響

未感染HIV志愿者中，高脂或正常進(jìn)餐后單劑服用本品600mg的生物利用度較空腹服用時(shí)分別增加22%和17%。本品可以空腹服用或與食物同服。

2.分布

依非韋倫與人血漿蛋白，主要是白蛋白高度結合（結合率大約是99.5～99.75%）。HIV-1感染者(n=9)每日服用200mg～600mg本品至少1個(gè)月，腦脊液的藥物濃度是對應血漿濃度的0.26～1.19%（平均0.69%）。這一比例比血漿中與非蛋白結合（游離）的依非韋倫大約高3倍以上。

3.代謝

人體研究及用人肝微粒體進(jìn)行的體外研究表明，依非韋倫主要經(jīng)細胞色素P450系統代謝為含羥基的代謝物及其進(jìn)一步的葡萄苷酸化代謝產(chǎn)物。這些代謝產(chǎn)物本質(zhì)上無(wú)抗HIV-1的活性。體外研究證實(shí)CYP3A4及CYP2B6是依非韋倫代謝過(guò)程中主要的同工酶。同時(shí)體外研究顯示了依非韋倫抑制P450的同工酶2C9，2C19及3A4，在所觀(guān)察的依非韋倫的血漿濃度范圍內，Ki值是8.5～17mM。體外研究中，依非韋倫不抑制CYP2E1，僅在大大超出臨床治療劑量時(shí)才抑制CYP2D6和CYP1A2（Ki值是82～160mM）。

在CYP2B6同工酶純合子G516T遺傳變異的病人中依非韋倫血漿暴露可能會(huì )增加。尚不清楚這種變異相關(guān)的臨床意義；然而不能排除與依非韋倫相關(guān)的不良事件發(fā)生的頻率和嚴重程度有增加的可能性。

已證實(shí)依非韋倫誘導P450酶，導致自身代謝。每日200～400mg的劑量治療10天，藥物累積濃度低于預期值（低22～42%），終點(diǎn)半衰期為40～55小時(shí)，亦低于單劑量用藥的半衰期(52～76小時(shí))。藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究發(fā)現，400mg或600mg依非韋倫與茚地那韋聯(lián)用，與200mg劑量的依非韋倫組比較，不會(huì )造成茚地那韋AUC的進(jìn)一步下降。此發(fā)現說(shuō)明，400mg或600mg依非韋倫對CYP3A4的誘導程度是相似的。

4.清除

依非韋倫單劑量給藥的終點(diǎn)半衰期相對較長(cháng)，為52～76小時(shí)，而多次給藥后的半衰期為40～55小時(shí)。放射性標記依非韋倫，尿中發(fā)現的大約占14～34%，以原形排泄至尿中的依非韋倫小于1%。

5.患者特異性

肝功能受損

一個(gè)多劑量研究表明，與對照組相比依非韋倫在輕度肝損傷病人（Child-PughA級）中的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯變化。沒(méi)有足夠的數據來(lái)判斷中度或重度肝損傷（Child-PughB或C級）是否影響依非韋倫的藥代動(dòng)力學(xué)。

腎功能受損

未研究依非韋倫在腎功能不全患者中的藥代動(dòng)力學(xué)；但是，以原形排泄至尿中的依非韋倫小于1%，因此腎功能受損對依非韋倫的清除影響應該是極小的。

性別和種族差異

在男性和女性患者之間以及不同種族之間，依非韋倫的藥代動(dòng)力學(xué)相似。

老年患者

本品的臨床研究中65歲及以上的患者人數較少，因此無(wú)法判定老年患者是否與年輕人的反應不同。

兒童患者

本品未在3歲以下及體重小于13kg的兒童患者中進(jìn)行研究。接受依非韋倫治療的57名兒童患者中，除新發(fā)皮疹在兒童中的發(fā)生率較高外(46%)，其余不良反應的類(lèi)型和發(fā)生率大致與成人類(lèi)似。兒童體內依非韋倫的藥代動(dòng)力學(xué)與成人類(lèi)似。49名患兒服用了等量于600mg本品的硬膠囊（根據體重計算體表面積來(lái)調整劑量），穩態(tài)Cmax是14.2mM，穩態(tài)Cmin是5.6mM，AUC是218mM·h。17名患兒服用了研究用的口服溶液，等量于上市劑型600mg本品的硬膠囊（根據體重計算體表面積來(lái)調整劑量），穩態(tài)Cmax是11.8mM，穩態(tài)Cmin是5.2mM，AUC是188mM·h。

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（實(shí)習編輯：李建雄）