使用藥物的時(shí)候總是要注意各個(gè)方面的問(wèn)題，那么，齊多拉米雙夫定片的藥理毒理是怎樣的？

齊多拉米雙夫定片的藥理毒理：

拉米夫定和齊多夫定對HIV-1及HIV-2是有效的選擇性抑制劑。兩者具有強的協(xié)同作用，能抑制細胞培養中HIV的復制。它們都可被細胞內激酶逐漸代謝為5'-三磷酸鹽(TP)。拉米夫定-TP及齊多夫定-TP是HIV逆轉錄酶的底物競爭性抑制劑。但是，其主要抗病毒活性是通過(guò)單磷酸鹽的形式摻入到病毒的DNA鏈，從而導致病毒DNA鏈的終止。拉米夫定及齊多夫定的三磷鹽酸對宿主細胞DNA聚合酶的親和力比對病毒DNA小得多。

體外試驗中，拉米夫定和/或齊多夫定對HIV的敏感性和臨床治療反應之間的關(guān)系仍在研究中。由于體外敏感試驗尚未標準化，因而不同的方法學(xué)可有不同的結果。

臨床試驗表明，拉米夫定及齊多夫定聯(lián)合使用可減少HIV病毒載量，并增加CD4細胞的計數。臨床終期試驗數據表明，拉米夫定單獨與齊多夫定聯(lián)合用藥，或治療方案中同時(shí)含有齊多夫定，會(huì )顯著(zhù)降低疾病進(jìn)展及死亡的危險。

抗齊多夫定病毒株在獲得拉米夫定耐藥性的同時(shí)可轉變?yōu)辇R多夫定敏感株。另外，體外試驗證實(shí)，兩藥聯(lián)合使用可延遲齊多夫定耐藥株的出現。

分別經(jīng)拉米夫定和齊多夫定治療后，可引起HIV病毒的臨床分離株在體外對曾暴露過(guò)的核苷類(lèi)似物的敏感性降低。然而，體外試驗研究也表明，齊多夫定的耐藥病毒分離株在同時(shí)獲得拉米夫定耐藥性時(shí)，又能成為齊多夫定的敏感株。而且，有臨床現象表明，體內試驗對從未用過(guò)抗逆轉錄病毒藥物治療的病人進(jìn)行拉米夫定和齊多夫定聯(lián)合治療，可以延緩對齊多夫定耐藥性的產(chǎn)生。

毒理研究拉米夫定和齊多夫定合用時(shí)無(wú)協(xié)同的毒性作用，二者合用與臨床有關(guān)的毒性反應為貧血，中性粒細胞少及白細胞減少。

致突變性：細菌實(shí)驗中，拉米夫定和齊多夫定均無(wú)致突變作用。但在哺乳動(dòng)物體外試驗中，如小鼠淋巴瘤實(shí)驗，它們和其它核苷類(lèi)似物一樣有活性作用。體內研究表明，拉米夫定的血藥濃度在達到臨床血藥濃度的40-50倍時(shí)，無(wú)遺傳學(xué)毒性。體外的致突變作用不能在體內試驗中得到證實(shí)，因此接受拉米夫定進(jìn)行治療不會(huì )有遺傳毒性的危險。

小鼠多劑量口服齊多夫定的微核試驗中觀(guān)察到齊多夫定對染色體的誘裂性。艾滋病病人接受過(guò)齊多夫定的治療后，周?chē)馨图毎麅纫部梢?jiàn)很多染色體碎片。上述發(fā)現的臨床意義尚不明確。

致癌性：大鼠和小鼠的長(cháng)期口服致癌試驗中，未發(fā)現拉米夫定的致癌性。

小鼠和大鼠口服齊多夫定的致癌試驗中，可觀(guān)察到晚期出現的陰道表皮癌，但在兩個(gè)種屬的任何性別中未觀(guān)察到齊多夫定有關(guān)的其它腫瘤。隨后的陰道內致癌試驗證實(shí)了陰道癌的出現為嚙齒類(lèi)動(dòng)物陰道表皮長(cháng)期局部暴露在尿液中未被代謝的高濃度的齊多夫定所致。上述齊多夫定嚙齒類(lèi)動(dòng)物致癌作用的預言對于人類(lèi)是否有意義不能肯定，上述發(fā)現是否有臨床意義尚不明確。

另外，在小鼠中進(jìn)行了兩個(gè)經(jīng)胎盤(pán)的致癌性研究。其中一項由美國國立癌癥研究所進(jìn)行的研究中，從妊娠的第12天到18天給予懷孕的小鼠以最大耐受劑量的齊多夫定。出生1年后，曾暴露于最高劑量組（420mg/kg體重）的仔鼠的肺、肝，以及雌鼠的生殖器官的腫瘤的發(fā)生率增加。

在第二項研究中，從妊娠第10天起以40mg/kg的劑量連續給予齊多夫定24個(gè)月。治療相關(guān)性發(fā)現僅限于晚期出現的陰道表皮腫瘤，其發(fā)生率和出現時(shí)間與標準劑量口服的致癌試驗相似。因此，第二個(gè)試驗表明齊多夫定并非為經(jīng)胎盤(pán)的致癌物。

可得出結論，第一個(gè)試驗中的經(jīng)胎盤(pán)的致癌性數據表明一個(gè)假設的危險性，同時(shí)可證明感染HIV的懷孕婦女使用齊多夫定可減少HIV對未感染兒童母嬰傳播的危險。

生殖毒性：在動(dòng)物生殖試驗中，拉米夫定和齊多夫定均可進(jìn)入胎盤(pán)，并已在人體試驗中得到證實(shí)。在相對較低的全身藥物暴露下，拉米夫定可增加兔子早期胚胎的死亡，這與人的情況一致。但在很高的全身藥物暴露下，大鼠試驗卻未出現。齊多夫定在上述兩種動(dòng)物中的作用相似，但僅在很高的全身藥物暴露下。

拉米夫定在動(dòng)物試驗中未見(jiàn)致畸性。在器官形成時(shí)給予大鼠以產(chǎn)科的毒性劑量會(huì )導致畸形發(fā)生率的增加，但在低劑量下未見(jiàn)致胎兒畸形的證據。

生殖力：拉米夫定和齊多夫定并不損害大鼠試驗中雄性和雌性的生殖力。

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（實(shí)習編輯：王博英）