使用藥物的時(shí)候總是要注意各個(gè)方面的問(wèn)題，那么，硫酸茚地那韋膠囊的藥理毒理是怎樣的？

硫酸茚地那韋膠囊的藥理毒理：

藥理作用

硫酸茚地那韋是一種人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑。

作用機理：HIV蛋白酶是在傳染性HIV中發(fā)現的使病毒聚合蛋白前體裂解成單個(gè)功能蛋白的一種酶。茚地那韋可與該蛋白酶的活性部位結合并抑制其活性。這種抑制作用阻斷了病毒聚合蛋白裂解，導致不成熟的非傳染性病毒顆粒形成。

體外抗病毒活性：HIV對茚地那韋的體外敏感性與人體內茚地那韋對HIV復制的抑制率的相關(guān)性尚未確立。HIV變異體(包括適應于實(shí)驗室的變異體、初期臨床分離株和對核苷類(lèi)似物及非核苷類(lèi)HIV逆轉錄酶抑制劑耐藥的臨床分離株)經(jīng)常感染不同類(lèi)型的細胞，采用淋巴細胞、單核細胞起源的細胞株和外周血淋巴細胞測定了茚地那韋對上述病毒株的體外活性，結果其IC95范圍為25～100nM。在與核苷類(lèi)似物齊多夫定、地丹諾辛及一種非核苷類(lèi)抑制劑合并用藥的體外研究中，茚地那韋顯示出協(xié)同作用。

耐藥性：在一些使用茚地那韋的患者上已經(jīng)發(fā)現了對該藥敏感性下降的HIV分離株。病毒的耐藥性與突變增加有關(guān)，這些突變導致病毒蛋白酶上替換氨基酸的表達。已證實(shí)11個(gè)氨基酸殘基位點(diǎn)的替換與耐藥性有關(guān)。耐藥性由這些位點(diǎn)多種氨基酸替換的共同表達所介導，更高程度的耐藥通常與更大量的替換有關(guān)。

交叉耐藥性：茚地那韋與蛋白酶抑制劑ritonavir之間有完全交叉耐藥性。茚地那韋與其它HIV蛋白酶抑制劑之間也觀(guān)察到不同程度的交叉耐藥性。

毒理研究

遺傳毒性：Ames試驗、體外DNA片斷堿性洗脫試驗、體內外染色體畸變試驗、體外哺乳動(dòng)物細胞誘變試驗均未見(jiàn)本品有致突變作用或遺傳毒性。

生殖毒性：在全身暴露量相當于或略高于臨床劑量下的人體暴露量時(shí)，未見(jiàn)雌性大鼠的交配、生育力、胎仔存活率及雄性大鼠的交配行為產(chǎn)生與給藥相關(guān)的影響。另外，未給藥的雌性動(dòng)物與給藥后的雄性動(dòng)物交配，也未見(jiàn)生育力受影響。

分別對家兔、犬和大鼠進(jìn)行了致畸敏感期毒性研究，劑量分別達240、80和640mg/kg/日。這些試驗的最高劑量所產(chǎn)生的全身暴露量相當于或略高于人體暴露量。結果未見(jiàn)家兔和犬產(chǎn)生與給藥相關(guān)的外觀(guān)、內臟或骨骼改變。未見(jiàn)大鼠產(chǎn)生與給藥相關(guān)的外觀(guān)和內臟改變，但大鼠可見(jiàn)與給藥相關(guān)的肋骨增加(相當于或低于人體暴露量時(shí))和頸肋增加(相當于或略高于人體暴露量時(shí))。在以上三種動(dòng)物中未見(jiàn)胚胎/胎仔存活率或胎仔重量受影響。

家兔母體給予本品240mg/kg/日后1小時(shí)，在胎仔血漿中檢測不到該藥，給藥2小時(shí)后胎仔血漿藥物水平約為母體的3%。犬母體給予本品80mg/kg/日后1小時(shí)和2小時(shí)，胎仔血漿藥物水平約為母體的50%。大鼠母體給予本品40和640mg/kg/日后1小時(shí)和2小時(shí)，胎兒血漿藥物水平分別約為母體的10～15%和10～20%。

妊娠最后3個(gè)月的獼猴及新生獼猴分別給予本品，劑量均達160mg/kg，每日兩次。新生猴給藥時(shí)，茚地那韋可引起新生動(dòng)物短暫的生理性高膽紅素血癥加劇，其血清膽紅素值約為對照組動(dòng)物的4倍。但在獼猴妊娠最后3個(gè)月給藥，其新生猴未見(jiàn)類(lèi)似的反應。對于獼猴，母體給藥40、80、160mg/kg，每日兩次后1小時(shí)，胎仔血漿藥物水平約為母體的1～2%。

哺乳期大鼠試驗提示茚地那韋可分泌至乳汁中。茚地那韋是否可分泌至人乳汁中尚不清楚。

致癌性：用小鼠和大鼠進(jìn)行了致癌性研究。未見(jiàn)本品引起小鼠腫瘤發(fā)生率增加；大鼠的最高給藥劑量為640mg/kg/日(大鼠的日全身暴露量約為臨床劑量下人體暴露量的1.3倍)時(shí)，僅見(jiàn)雄鼠甲狀腺腺瘤的發(fā)生率明顯地增加。

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（實(shí)習編輯：李建雄）