使用藥物的時(shí)候總是要注意各個(gè)方面的問(wèn)題，那么，達沙替尼片的藥理毒理是怎樣的？

達沙替尼片的藥理毒理：藥效學(xué)特點(diǎn)

藥物治療學(xué)分組：蛋白激酶抑制劑，ATC編碼：L01XE06

達沙替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及許多其它選擇性的致癌激酶，包括c-KIT、ephrin（EPH）受體激酶和PDGFβ受體。達沙替尼是一種強效的、次納摩爾（subnanomolar）的BCR-ABL激酶抑制劑，其在0.6-0.8nM的濃度下具有較強的活性。它與BCR-ABL酶的無(wú)活性及有活性構型均可結合。

體外研究中，達沙替尼在表達各種伊馬替尼敏感和耐藥疾病的白血病細胞系中具有活性。這些非臨床研究的結果表明，達沙替尼可以克服由下列原因導致的伊馬替尼耐藥：BCR-ABL過(guò)表達、BCR-ABL激酶區域突變、激活包括SRC家族激酶（LYN，HCK）在內的其他信號通道，以及多藥耐藥基因過(guò)表達。此外，達沙替尼可在次納摩爾濃度下抑制SRC家族激酶。

在使用鼠CML模型所單獨進(jìn)行的體內試驗中，達沙替尼能夠防止慢性期CML向急變期的進(jìn)展，同時(shí)延長(cháng)了荷瘤小鼠（源于生長(cháng)在不同部位的患者CML細胞系，包括中樞神經(jīng)系統）的生存期。

臨床前安全性數據

在一系列基于小鼠、大鼠、猴和家兔進(jìn)行的體外和體內試驗中對達沙替尼的非臨床安全性特點(diǎn)進(jìn)行了評價(jià)。

主要毒性發(fā)生在胃腸道、造血系統和淋巴系統。在大鼠和猴中發(fā)生的胃腸道毒性為劑量限制性毒性，原因是腸道始終是一個(gè)靶器官。在大鼠中，伴隨著(zhù)骨髓的變化，紅細胞指標出現了最少至輕度的降低；類(lèi)似的變化還出現在猴中，但是發(fā)生率更低。發(fā)生在大鼠中的淋巴毒性包括淋巴結、脾臟和胸腺的淋巴耗竭，以及淋巴器官重量降低。胃腸道、造血系統和淋巴系統的改變在停止治療后都是可逆的。

在治療最多9個(gè)月的猴中發(fā)生的腎臟改變僅限于基礎的腎臟礦化作用的增加。在一項針對猴的急性、單次口服給藥研究中觀(guān)察到皮膚出血，但是在針對猴或大鼠的重復給藥研究中未觀(guān)察到該現象。在大鼠中，達沙替尼可在體外抑制血小板聚集并在體內延長(cháng)表皮出血時(shí)間，但是不會(huì )導致自發(fā)性出血。

在應用hERG和浦肯野纖維法進(jìn)行的體外達沙替尼活性分析表明，該藥可能會(huì )延長(cháng)心室復極（QT間期）。然而，一項基于猴（清醒狀態(tài)下接受遙測）的單次給藥研究中，QT間期或ECG波形未發(fā)生變化。

達沙替尼在體外細菌細胞分析（Ames試驗）中不具有致突變性，同時(shí)，在一項體內大鼠微核研究中也不具有遺傳毒性。達沙替尼在體外對分裂的中國倉鼠卵巢（CHO）細胞具有致畸性。

尚未研究達沙替尼對男性和女性生育力的影響。然而，在多個(gè)種屬中完成的重復劑量毒性研究結果提示，達沙替尼可能會(huì )潛在地損害生殖功能和生育力。在雄性動(dòng)物中獲得的作用證據包括精囊體積減小，分泌下降以及前列腺、精囊和睪丸不成熟。達沙替尼給藥引起猴子宮炎癥和礦化，以及嚙齒類(lèi)動(dòng)物的卵巢囊腫和卵巢肥大。

在一項常規的大鼠生殖力和早期胚胎發(fā)育研究中，達沙替尼并未影響雄性和雌性大鼠的生殖力，但是在接近人體臨床暴露的劑量水平下導致了胚胎死亡。在胚胎胎兒發(fā)育研究中，達沙替尼同樣也導致了胚胎死亡，同時(shí)伴有大鼠產(chǎn)仔數的降低以及大鼠和家兔中胎兒骨骼的改變。這些效應均發(fā)生在不會(huì )導致母體毒性的劑量水平下，表明達沙替尼在著(zhù)床至器官形成這段時(shí)間內是一種選擇性的生殖毒物。

在小鼠中，達沙替尼可以導致免疫抑制，該效應與劑量相關(guān)，且通過(guò)劑量降低和/或給藥方案的改變可以有效地處理。在一項針對小鼠成纖維細胞的體外中性紅攝取光毒性試驗中，達沙替尼具有光毒性的可能。雌性裸鼠單次口服達沙替尼，使其暴露達到最多3倍于人接受推薦的治療劑量（根據AUC）后的暴露時(shí)，被認為在體內不具有光毒性。

尚未進(jìn)行針對達沙替尼的致癌性研究。

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（實(shí)習編輯：李偉君）