使用藥物的時(shí)候總是要注意各個(gè)方面的問(wèn)題，那么，噻托溴銨粉霧劑藥代動(dòng)力學(xué)如何？

噻托溴銨粉霧劑藥代動(dòng)力學(xué)：

1.概述噻托溴銨是非手性四價(jià)銨化合物，在水中少量溶解。噻托溴銨以干粉吸入給藥。一般采用吸入途徑給藥時(shí)，大部分藥物沉積在胃腸道，只有少量藥物到達靶器官肺。下面所述的藥代動(dòng)力學(xué)資料許多是用高于推薦治療的高劑量得來(lái)的。

2.活性成分的特性

吸收：給年輕的健康志愿者吸入干粉后，測得的絕對生物利用度為19.5％，提示到達肺的部分生物利用度很高。根據該藥的化學(xué)結構（四價(jià)銨化合物）和體外試驗結果可以推測，噻托溴銨在胃腸道吸收差（10-15％）。噻托溴銨的口服溶液的絕對生物利用度只有2-3％。噻托溴銨在吸入5分鐘后達到最高血藥濃度。由于其四價(jià)銨化合物的特性，食物不影響它的吸收。

分布：該藥與血漿蛋白結合率達72%，分布容積為32L/Kg。在穩態(tài)時(shí)，COPD患者吸入18微克的干粉后5分鐘測得的血藥峰濃度為17-19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。穩態(tài)的血藥谷濃度為3-4pg/ml。肺的局部濃度未知，但從給藥方式可以看出肺的實(shí)際藥物濃度較高。對大鼠進(jìn)行研究表明，噻托溴銨不能通過(guò)血腦屏障。

生物轉化：生物轉化的程度非常小，年輕健康志愿者靜注藥物后有74％的劑量以原型從腎臟排泄，從而證明了這一點(diǎn)。噻托溴銨是酯，經(jīng)非酶方式分解為醇（N-甲基東莨菪醇）和酸（二噻吩羥基乙酸），兩者均不能與毒蕈堿受體結合。

在體外用人肝微粒體和人肝細胞進(jìn)行的實(shí)驗表明，一些藥物（小于靜注劑量的20%）經(jīng)依賴(lài)于細胞色素P450的氧化及隨后與谷胱甘肽結合成為各種Ⅱ相代謝物。體外肝微粒體試驗表明，這一酶解通路可被CYP2D6(和3A4)抑制劑、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP2D6和3A4包含在代謝通路中，參與了較小部分藥物的消除。噻托溴銨即使在高于治療濃度時(shí)也不抑制肝微粒體中的細胞色素CYP1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。

消除：噻托溴銨的終末消除半衰期在吸入后5和6天之間。年輕健康志愿者靜注后總清除率為880ml/min，個(gè)體之間變異性為22%。靜注給予噻托溴銨后主要以原藥的形式經(jīng)尿液排泄（74%）。吸入干粉后有14%的劑量經(jīng)尿排出，其余藥物主要為在腸道未被吸收的藥物，經(jīng)糞便排泄。噻托溴銨的腎臟清除率超過(guò)了肌酐清除率，表明藥物是分泌入尿液。COPD患者連續每日一次吸入，2-3周后達到藥代動(dòng)力學(xué)穩態(tài)，其后無(wú)進(jìn)一步的藥物累積。線(xiàn)性/非線(xiàn)性：靜注和干粉吸入給藥后在治療范圍內，噻托溴銨的藥代動(dòng)力學(xué)證明為線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)。

3.患者特異性

老年患者：正如所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，老年患者噻托溴銨的腎清除率下降（年齡小于58歲COPD患者，清除率為326ml/min；年齡大于70歲的COPD患者，清除率為163ml/min）。這可能與腎功能下降有關(guān)。噻托溴銨吸入后經(jīng)尿液的排泄由14%（年輕健康志愿者）下降到約7%（COPD患者），然而，與患者個(gè)體之間和個(gè)體內變異性（干粉吸入后的AUC0-4增加了43%）相比，COPD患者的血藥濃度并沒(méi)有隨年齡的增加而出現顯著(zhù)改變。

腎功能不全患者：與所有其它主要經(jīng)腎臟排泄的藥物相同，腎功能不全時(shí)靜脈注射或干粉吸入血藥濃度均有增加且藥物的腎臟清除率下降。在老年人中較常見(jiàn)的輕度腎功能不全（CLCR50-80ml/min），可以使噻托溴銨血藥濃度輕度增加（靜脈注射后AUC0-4增加39%）。在中重度腎功能不全的COPD患者（CLCR＜50ml/min），靜脈注射噻托溴銨后血藥濃度加倍（AUC0-4增加82%），干粉吸入后的血藥濃度亦增加。肝功能不全患者：肝功能不全對噻托溴銨的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。噻托溴銨主要經(jīng)腎臟排泄清除（年輕健康志愿者為74%），少量以非酶酯分解成無(wú)藥理活性的產(chǎn)物。

4.藥代動(dòng)力學(xué)和藥理學(xué)特性之間的相關(guān)性藥代動(dòng)力學(xué)和藥理學(xué)特性之間無(wú)直接相關(guān)性。

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（實(shí)習編輯：王博英）