藥物在服用期間總是有很多的問(wèn)題是需要注意的，那么，非那雄胺片的毒理學(xué)研究是怎樣？

非那雄胺片的毒理學(xué)研究：雄性和雌性小鼠非那雄胺口服LD50約為500mg/kg。雌性和雄性大鼠非那雄胺口服LD50分別為400和1000mg/kg。

致癌和致突變作用

大鼠給予劑量高達每天320mg/kg的非那雄胺（相當于人建議使用劑量每天5mg的3200倍）24個(gè)月試驗顯示沒(méi)有致癌作用。

小鼠為期19個(gè)月致癌試驗中，每天250mg/kg組（相當于人建議使用劑量每天5mg的2500倍）睪丸Leydig細胞腺瘤的發(fā)生率出現具有統計學(xué)意義的顯著(zhù)性增加（P≤0.05）；小鼠給予2.5或每天25mg/kg后沒(méi)有出現腺瘤（分別是人建議使用劑量的25和250倍）。

小鼠給予劑量為每天25mg/kg和大鼠給予每天40mg/kg以上（分別為人建議使用劑量每天5mg的250倍和400倍以上），均觀(guān)察到Leydig細胞增生的發(fā)生率增加。在給予高劑量非那雄胺的兩種嚙齒類(lèi)動(dòng)物試驗中均證實(shí)Leydig細胞增生改變和血清黃體激素（LH）增加（高于對照組2-3倍）有相關(guān)性。提示Leydig細胞改變源于血清LH水平的升高，而不是非那雄胺的直接效應。

大鼠或犬給予劑量為每天20和45mg/kg的非那雄胺（分別為人建議使用劑量每天5mg的200倍和450倍）一年或小鼠給予劑量為每天2.5mg/kg的非那雄胺（為人建議使用劑量每天5mg的25倍）19個(gè)月均沒(méi)有出現與藥物有關(guān)的Leydig細胞改變。

體外細菌致突變試驗、哺乳動(dòng)物細胞致突變試驗或體外堿性洗脫試驗均顯示沒(méi)有致突變作用。體外染色體畸變試驗中，中國倉鼠卵巢細胞給予高濃度（450-550μmol）的非那雄胺后出現染色體畸變輕度增加。這些濃度相當于人給予5mg的非那雄胺產(chǎn)生的血漿峰濃度的4000-5000倍。此外，體外試驗中使用的濃度450-550umol在生物系統中是無(wú)法達到的。在小鼠體內染色體畸變試驗中，非那雄胺在最大可耐受劑量下（每天250mg/kg，為人建議使用劑量每天5mg的2500倍）沒(méi)有觀(guān)察到與給藥有關(guān)的染色體畸變數增加。

生殖毒性試驗

性成熟雄性兔給予每天80mg/kg的非那雄胺（為人建議使用劑量每天5mg的800倍）12周，沒(méi)有出現生育力、精子數或射精量的改變。

性成熟雄性大鼠給予同樣劑量的非那雄胺6或12周后，對生育力沒(méi)有顯著(zhù)影響；但是如果繼續給藥至24周或30周，則出現生育力和受孕率的顯著(zhù)降低，伴有精囊和前列腺重量的顯著(zhù)降低。所有這些效應在停止給藥6周后可恢復。

使用非那雄胺的大鼠生育力的降低是繼發(fā)于其對附屬性器官前列腺和精囊的作用而導致精栓形成失敗。精栓在大鼠正常生育中是必須的，但與人類(lèi)無(wú)關(guān)，因人不形成交配栓。大鼠和兔的睪丸或交配行為沒(méi)有出現與給藥有關(guān)的改變。

發(fā)育毒性試驗

懷孕大鼠給予劑量為每天100μg/kg-每天100mg/kg的非那雄胺（為人建議使用劑量每天5mg的1-1000倍），雄性后代出現劑量依賴(lài)性增加的尿道下裂，其發(fā)生率分別為3.6-100%。此外，當劑量≥每天30μg/kg（≥人建議使用劑量每天5mg的30%），懷孕大鼠的雄性后代的前列腺和精囊的重量降低，包皮分離延遲以及短暫的乳頭發(fā)育；當劑量≥每天3μg/kg（≥人建議使用劑量每天5mg的3%），出現泌尿生殖道間距縮短。大鼠產(chǎn)生這些影響的關(guān)鍵期為懷孕第16-17天。

上述改變是II型5a-還原酶抑制劑的預期藥理作用。許多改變，如尿道下裂出現于在子宮內暴露于非那雄胺的雄性大鼠，這與那些報道的II型5a-還原酶先天缺陷的男性嬰兒類(lèi)似。在子宮內暴露于任何劑量的非那雄胺的雌性后代均沒(méi)有異常影響。

大鼠懷孕后期和哺乳期給予非那雄胺導致第一代雄性后代生育力輕度降低（每天3mg/kg;為人建議使用劑量每天5mg的30倍）。給予非那雄胺的雄性大鼠（每天80mg/kg;為人建議使用劑量每天5mg的800倍）和未給予非那雄胺的雌性大鼠交配后生出的第一代雄性或雌性后代均沒(méi)有出現發(fā)育異常。

兔懷孕第6-18天暴露于劑量高達每天1000mg/kg的非那雄胺（為人建議使用劑量每天5mg的1000倍），其胎仔沒(méi)有出現畸形。

試驗研究了恒河猴在胚胎和胎仔發(fā)育期內懷孕第20-100天暴露于非那雄胺的子宮內效應，恒河猴比大鼠或兔能更好地預測對人類(lèi)發(fā)育的影響。懷孕猴靜脈注射劑量高達每天800ng的非那雄胺（至少為攝入每天5mg的非那雄胺的男性精液導致懷孕婦女估計最高暴露量的60-120倍），沒(méi)有出現雄性胎仔畸形。為了證實(shí)恒河猴模型與人類(lèi)胚胎發(fā)育的相關(guān)性，懷孕猴口服給予極高劑量的非那雄胺（每天2mg/kg;相當于人建議使用劑量每天5mg的20倍或大約為由男性攝入每天5mg的非那雄胺導致的估計最高暴露劑量的100-200萬(wàn)倍），導致雄性胎仔外生殖器畸形。雄性胎仔沒(méi)有出現其它畸形，雌性胎仔在任何劑量下均沒(méi)有出現與非那雄胺有關(guān)的異常。

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（實(shí)習編輯：李建雄）