2018年6月9日-10日，第七屆亞洲肝炎和艾滋病學(xué)術(shù)會(huì )議（7thAsianConferenceonHepatitisandAIDS，ACHA）在北京舉行。大會(huì )名譽(yù)主席北京大學(xué)莊輝院士在閉幕式上說(shuō)，此次參會(huì )人員90%以上為一線(xiàn)醫療工作者，會(huì )議規模歷屆最大，影響面最廣，來(lái)自全球9個(gè)國家、國內30多個(gè)省市的600余名代表參會(huì )。大會(huì )主席是北京清華長(cháng)庚醫院董家鴻院士，肝膽內科主任黃緣教授擔任會(huì )議的執行主席，她在會(huì )上介紹了肝移植術(shù)后HCV感染的抗病毒治療進(jìn)展。主要內容整理如下。

肝移植術(shù)后HCV抗病毒治療值得關(guān)注

全球每年約有140萬(wàn)患者死于病毒性肝炎及其相關(guān)疾病，其中，約65.8萬(wàn)（47%）死于HBV相關(guān)疾病，約67.2萬(wàn)（48%）死于HCV相關(guān)疾病。中國慢性HCV感染率約為0.7%（0.5%~0.8%），據此推算，中國HCV感染人口近1000萬(wàn)例（980萬(wàn)），構成龐大的潛在肝移植人群。根據2011年中國肝移植注冊網(wǎng)（CLTR）資料，中國肝移植受體中，HBV相關(guān)疾病占78.3%，HCV相關(guān)疾病占6.49%。

肝移植術(shù)后，如果HCV未能得到有效的預防和治療，移植肝容易發(fā)生纖維化、肝硬化甚至肝功能衰竭，因此，肝移植術(shù)后HCV感染的抗病毒治療值得關(guān)注。中華醫學(xué)會(huì )肝病學(xué)分會(huì )、美國肝病研究學(xué)會(huì )（AASLD）、歐洲肝臟研究學(xué)會(huì )（EASL）、亞太肝臟研究學(xué)會(huì )（APASL）和國際肝移植協(xié)會(huì )（ILTS）等各大學(xué)會(huì )指南均推薦直接抗病毒藥物（DAAs）方案用于治療肝移植術(shù)后HCV感染患者。

肝移植術(shù)后HCV抗病毒治療的適應證、治療時(shí)機

肝移植術(shù)后HCV抗病毒治療的絕對適應證為HCVRNA陽(yáng)性/HCV復發(fā)，包括：①受體術(shù)前HCV慢性感染、術(shù)后HCV復發(fā)或再感染；②受體接受抗-HCV或HCVRNA陽(yáng)性供體，術(shù)后血HCVRNA陽(yáng)性；③受體術(shù)前抗病毒，未完成療程，術(shù)中及術(shù)后應繼續完成。

治療時(shí)機：移植穩定后，盡早開(kāi)始抗病毒治療，APASL建議在移植后1~3月，EASL建議在移植后3個(gè)月，開(kāi)始治療。當出現纖維化淤膽性肝炎（FCH）、中重度肝臟纖維化或門(mén)靜脈高壓的情況時(shí)，患者需要補救治療。

對于HCVRNA陽(yáng)性受體，應在移植穩定后盡早開(kāi)始抗HCV治療，治療方案的選擇常常需要考慮到安全性、有效性及耐受性等方面，如果供體也為HCVRNA陽(yáng)性，并且與受體的HCV基因型不同，則應首先考慮選擇索磷布韋/維帕他韋（SOF/VEL）、格卡瑞韋/派侖他韋（GLE/PIB）或SOF/達拉他韋（DCV）等全基因型方案。

對于HCVRNA陰性受體，如果供體為抗-HCV陽(yáng)性、HCVRNA陰性，應該于術(shù)后2~4周，檢測HCVRNA定量，對術(shù)后HCVRNA轉陽(yáng)者，進(jìn)一步檢測HCV基因型，盡早根據感染HCV病毒基因型給予抗病毒治療。

如果供體或受體曾有DAAs治療史，在抗病毒之前，應考慮耐藥相關(guān)替代（RASs）檢測，篩查是否存在耐藥可能性；只有臨床緊急情況下，HCVRNA陰性受體才可接受抗-HCV陽(yáng)性且HCVRNA陽(yáng)性的供體，供體HCVRNA情況不明時(shí)，應按HCVRNA陽(yáng)性對待，術(shù)后應盡早開(kāi)始抗病毒治療。

肝移植術(shù)后HCV抗病毒治療前的評估

（1）尋找導致肝病的其他病因：是否合并HBV、HIV等血源性病毒感染，是否并存自身免疫性、遺傳代謝性、酒精性肝病或藥物性肝損傷以及心臟疾病、腎損害等。

（2）疾病嚴重程度評估：首選應用無(wú)創(chuàng )性檢測方法，對肝臟彈性以及有無(wú)肝硬化進(jìn)行評估；通過(guò)腹部超聲或其他影像學(xué)及腫瘤標志物檢測，篩查肝細胞癌（HCC）發(fā)生。

（3）HCV病毒定量檢測：應用敏感的試劑，定量檢測HCVRNA水平（下限≤15IU/mL），HCVRNA定量檢測不可及時(shí)，亦可定量檢測HCV核心抗原。

（4）HCV基因型（GT）：檢測基因型，根據基因型選擇治療方案，若沒(méi)有條件檢測，可以給予泛基因型DAAs治療。

（5）病毒耐藥檢測：檢測RASs對經(jīng)治患者DAAs方案選擇具有指導意義。

肝移植術(shù)后HCV抗病毒治療原則及方案

HCV基因組的開(kāi)放讀碼框分為結構區和非結構區，其中，非結構蛋白區包括P7和NS2、NS3、NS4和NS5區，負責病毒裝配和編碼蛋白酶、依賴(lài)RNA的RNA聚合酶等功能蛋白，在病毒復制中起到非常重要的作用，為DAAs的治療靶點(diǎn)。

現有DAAs主要包括NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B聚合酶抑制劑。其中，阿舒瑞韋（ASV）、達拉他韋（DCV）、西美瑞韋（SMV）、帕立瑞韋（PTV）、奧比他韋（OBV）、達塞布韋（DSV）、Glecaprevir（GLE）、Pibrentasvir（PIB），索磷布韋（SOF）、雷迪帕韋（LDV）、維帕他韋（VEL）、伏西瑞韋（VOX）、格佐普韋（Grazoprevir）、Elbasvir、丹諾瑞韋（DNV）、瑞維達韋（RDV）等多種DAAs已經(jīng)在中國獲批上市。

選擇肝移植術(shù)后HCV抗病毒治療方案時(shí)，既要考慮安全性、有效性、耐藥性和藥物可及性，還要注意DAAs與移植術(shù)后常用抗排異藥物的相互作用（DDI）問(wèn)題。其中，硫唑嘌呤和伊納西普與常用DAAs無(wú)臨床顯著(zhù)DDI，西羅莫司、他克莫司和麥考酚酯與OBV/PTV/r+DSV等DAAs方案有潛在的DDI，可能需要調整劑量、改變用藥時(shí)機和增加監測，而環(huán)孢素在與SOF/VEL/VOX、GZR/EBR或SIM同時(shí)使用需謹慎對待DDI。

2018年EASL最新指南推薦移植術(shù)后HCV抗病毒治療的一線(xiàn)方案包括SOF/VEL、GLE/PIB（全基因型）和SOF/LDV（GT1/4/5/6）：無(wú)肝硬化或肝硬化代償期患者可以應用SOF/VEL或SOF/LDV方案治療12周，腎功能不全（eGFR<30ml/min/1.73m2）患者可以應用GLE/PIB治療12周，肝硬化失代償期（CTPB/C級）患者可以應用SOF/VEL或SOF/LDV方案治療24周，或者上述方案+利巴韋林（RBV）治療12周。

HCV抗病毒治療期間的監測

療效及安全性：2018年EASL最新指南推薦，基線(xiàn)以及治療結束后12周、24周時(shí)，監測HCVRNA和ALT水平，如果有提示性癥狀，也應復查ALT；GFR下降者使用SOF，基線(xiàn)、治療4周、8周、12周或治療結束時(shí)，監測腎功能；應用含RBV的方案時(shí)，監測血紅蛋白。

停藥指征包括：①合并嚴重不良反應；②A(yíng)LT升至10×ULN；③ALT升高不足10×ULN，但伴有明顯乏力、惡心、頭痛、黃疸或膽紅素、ALP、國際標準化比值（INR）升高；④合并嚴重細菌感染。

總之，肝移植術(shù)后HCV抗病毒治療應該受到高度重視，HCVRNA陽(yáng)性/HCV復發(fā)患者移植手術(shù)穩定后，應盡早開(kāi)始抗病毒治療。一線(xiàn)治療方案如：SOF/VEL、GLE/PIB（全基因型）和SOF/LDV（GT1/4/5/6），治療12周。選擇抗病毒治療方案時(shí)，建議從安全性、有效性、耐藥性和藥物可及性等多個(gè)方面綜合考慮，并且還要關(guān)注DDI問(wèn)題。