使用藥物的時(shí)候總是要注意各個(gè)方面的問(wèn)題，那么，辛伐他汀片的藥理毒理是怎樣？

辛伐他汀片的藥理毒理是：辛伐他汀能降低正常及升高的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的濃度。LDL由極低密度脂蛋白（VLDL）形成，主要通過(guò)高親和力的LDL受體分解代謝。辛伐他汀降低LDL-C的機制主要包括：降低VLDL膽固醇的濃度，誘導LDL受體，導致LDL膽固醇的減少并增加LDL-C的分解代謝。辛伐他汀治療期間，載脂蛋白B（apoB）的水平也顯著(zhù)下降。由于每個(gè)LDL微粒含有一分子的apoB，而且apoB也很少會(huì )出現在其他的脂蛋白中，這也提示了辛伐他汀不僅能使膽固醇從LDL中丟失，同時(shí)還能降低循環(huán)中的LDL微粒的濃度。此外，辛伐他汀能升高高密度脂蛋白固醇（HDL-C）的濃度和降低血漿甘油三酯（TG）。這些均可以導致總膽固醇/HDL-C及LDL-C/HDL-C的降低。

動(dòng)物試驗、病理學(xué)和臨床研究都已經(jīng)證明了LDL-C在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用。流行病學(xué)的研究表明高濃度的總膽固醇、LDL-C、apoB是冠心病的危險因素而較高的HDL-C和apoA-I水平會(huì )降低風(fēng)險。

辛伐他汀的口服LD50在小鼠中約為3.8g/kg，在大鼠中約為5g/kg。

給多種動(dòng)物服用大劑量辛伐他汀以及相關(guān)的類(lèi)似物，顯示出一些組織改變。鑒于使用的劑量很大，而且這些藥物具有抑制甲羥戊酸合成的功效，同時(shí)靶酶在維持細胞內環(huán)境穩態(tài)中起著(zhù)基本作用，因此這些改變的出現并非意外。從這些改變中獲得的大量資料表明，它們是這些藥物的生化作用在量效曲線(xiàn)高端上的超常表現。因此，大鼠肝臟的形態(tài)學(xué)改變，大鼠和小鼠賁門(mén)竇鱗狀上皮增生，以及家兔的肝臟毒性，全都被證實(shí)與HMG-CoA還原酶受到抑制直接相關(guān)。

用狗進(jìn)行的研究發(fā)現，高劑量辛伐他汀會(huì )引起白內障，盡管發(fā)生率非常低。雖然在血清脂質(zhì)水平下降的程度與白內障的生成之間沒(méi)有明顯的聯(lián)系，但是已經(jīng)觀(guān)察到在辛伐他汀和有關(guān)的HMG-CoA還原酶抑制劑引發(fā)白內障與藥物的高血清水平之間存在著(zhù)一致的關(guān)系。

對狗給予辛伐他汀最小致白內障劑量一日50mg/kg，藥物的血清濃度（以總抑制劑表示）比人預期接受最大治療劑量1.6mg/kg（按50kg體重男子每日服用80mg計算）時(shí)的血清濃度高5倍。

在接受了辛伐他汀的狗中觀(guān)察到血清轉氨酶水平升高。約有10-40%接受了該受試藥物的狗出現這種情況，血清轉氨酶或以緩慢的低水平形式升高或-過(guò)性的急速升高。在這些出現轉氨酶水平升高的狗中未發(fā)現任何疾病的癥狀；盡管繼續給藥，轉氨酶水平的升高也沒(méi)有導致明顯的肝臟壞死。在所有接受了辛伐他汀處理的狗中，未觀(guān)察到它們的肝臟有任何組織病理學(xué)方面的改變。

用狗進(jìn)行的兩項辛伐他汀安全性研究中發(fā)現有睪丸變性。由于這些作用的重復性差而且與劑量、血清膽固醇水平或處理的持續時(shí)間無(wú)關(guān)，因此，為闡明這些變化而設計的特殊研究并未獲得成功。對狗給予辛伐他汀一日50mg/kg長(cháng)達2年的研究中未發(fā)現任何對睪丸的影響。

在一項給予大鼠辛伐他汀90mg/kg每日兩次的研究中，觀(guān)察到骨骼肌的壞死，但對于大鼠而言，這一劑量是致死劑量。

生殖與發(fā)育的毒性：

在對大鼠和家兔給予最大耐受劑量時(shí)，辛伐他汀沒(méi)有引起胎兒畸形，而且對生育力、生殖功能或新生兒的發(fā)育也沒(méi)有影響。然而，大鼠服用每日60mg/kg的辛伐他汀活性羥酸化代謝產(chǎn)物會(huì )導致母體體重下降、胎兒吸收增加和骨骼肌畸形增多。使用此代謝產(chǎn)物繼續進(jìn)行的研究發(fā)現，胎兒吸收和骨骼肌畸形是僅發(fā)生于嚙齒類(lèi)動(dòng)物并屬于母體毒性（前胃損害并伴有母體體重下降）的繼發(fā)反應，極少的可能是直接作用于發(fā)育中的胎兒的結果。雖然沒(méi)有使用辛伐他汀做過(guò)試驗，但懷孕大鼠使用其他類(lèi)似的HMG-CoA還原酶抑制劑每日80mg/kg和400mg/kg（根據體表面積mg/m[sup]2[/sup]，分別是最大治療推薦劑量的10倍和52倍）的研究結果顯示它能降低胎兒的血漿甲羥戊酸水平。

遺傳毒性以及致癌性：

針對辛伐他汀及L-654，969已經(jīng)進(jìn)行了一系列范圍廣泛的體外和體內遺傳毒性試驗。這些試驗包括對微生物的誘變、哺乳類(lèi)動(dòng)物細胞的誘變、單鏈DNA斷裂的分析和染色體畸變的試驗。這些研究結果未能提供辛伐他汀或L-654，969與遺傳物質(zhì)之間存在相互作用的證據，這些研究是在體外分析系統中受試的最高可溶性無(wú)細胞毒性的濃度下，或在體內最大耐受劑量下進(jìn)行的。

起初在大鼠和小鼠中，對辛伐他汀的致癌性研究所采用的劑量范圍為每日1mg/kg至每日25mg/kg。在小鼠的任何組織中沒(méi)有證據顯示出現與用藥相關(guān)的腫瘤類(lèi)型。在每日接受辛伐他汀25mg/kg（相當于人的最大推薦劑量的16倍）的雌性大鼠中，甲狀腺濾泡細胞腺瘤的發(fā)病率有統計學(xué)顯著(zhù)性（p≤0.05）的升高。這種良性腫瘤僅限于雌性大鼠；在雄性大鼠或接受較低劑量（最高到每日5mg/kg）的雌性大鼠中未見(jiàn)有類(lèi)似的改變。這些腫瘤是辛伐他汀介導雌性大鼠甲狀腺激素清除率增高的繼發(fā)性作用的反映。在接受辛伐他汀的大鼠的所有組織中都沒(méi)有發(fā)現其它腫瘤的發(fā)生率有統計學(xué)顯著(zhù)性的升高。

這兩項研究的資料表明，在所有劑量水平均發(fā)生了賁門(mén)竇的鱗狀上皮細胞增生。胃的這些改變僅限于某種解剖學(xué)結構，此結構未在人中發(fā)現。但對其它部位的相同細胞（大鼠、小鼠和狗的食管以及肛直腸連接處）沒(méi)有影響。

在接受辛伐他汀高達每日400mg/kg（按人的體重為50kg計算，相當于人的最大推薦劑量的250倍）的小鼠中，進(jìn)行了另一項為期73周的致癌性研究，結果顯示肝細胞腺瘤和肝細胞癌、肺腺瘤以及副淚腺腺瘤的發(fā)生率升高。通過(guò)該研究以及另一項起初在小鼠中進(jìn)行的92周致癌性研究所得結果確定了無(wú)作用劑量為每日25mg/kg（相當于人的最大推薦劑量的16倍）。

在接受辛伐他汀劑量范圍為每日50mg/kg至每日100mg/kg（相當于人的最大推薦劑量的31至63倍）的大鼠中進(jìn)行了一項為期106周的致癌性研究，結果表明肝細胞腫瘤的發(fā)生率表現出與用藥相關(guān)的升高。無(wú)作用劑量每日25mg/kg（相當于人的最大推薦劑量的16倍）與以前進(jìn)行的致癌性研究結果相同。同時(shí)，還觀(guān)察到甲狀腺增生的發(fā)生率升高；不過(guò)，這一結果與以前的發(fā)現是一致的，即這是一種種屬特異性的反應，它對人沒(méi)有影響。

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（實(shí)習編輯：李建雄）