毒理研究

　　遺傳毒性：

　　體外細菌、哺乳動(dòng)物細胞致突變試驗及體外堿性洗脫試驗結果均未顯示出本品有致突變作用。體外CHO細胞染色體畸變研究中，非那雄胺在450-550μmol濃度下，CHO細胞染色體畸變率輕度增加，該濃度相當于人口服本品5mg后血漿峰濃度的4000-5000倍。體內染色體畸變試驗中，小鼠給予非那雄胺250mg/kg/天（按AUC計，相當于人臨床推薦日用劑量5mg的228倍，下述所有毒理研究劑量的計算方法相同），染色體畸變率沒(méi)有升高。

　　生殖毒性：

　　性成熟雄兔和雄性大鼠連續12周給予非那雄胺80mg/kg/天（同上，分別相當于人日用劑量5mg的543倍和61倍），對生育力沒(méi)有影響。當大鼠持續24周以上給予非那雄胺80mg/kg/天時(shí)，導致大鼠精囊和前列腺的重量顯著(zhù)減輕，交配時(shí)精栓形成失敗從而使大鼠生育力下降，但對大鼠和兔的睪丸及交配行為沒(méi)有影響。上述毒性效應在停藥后6周內恢復。

　　大鼠致畸變敏感期給予非那雄胺對雄性后代有明顯的致畸作用，100μg/kg/天-100mg/kg/天（同上。相當于臨床日劑量5mg的1-1000倍）時(shí)出現劑量依賴(lài)的尿道下裂，發(fā)生率為3.6-100%；劑量≥30μg/kg/天（同上，相當于人日用劑量5mg的30%）時(shí)，雄性后代出現前列腺和精囊重量減輕、包皮分離延遲以及短暫的乳房發(fā)育等，當劑量3μg/kg/天（同上，相當于人日用劑量5mg的3%）時(shí)，雄性后代出現泌尿生殖道間距縮短。研究認為，導致大鼠雄性后代出現上述毒性的關(guān)鍵時(shí)間為妊娠的第16-17天。妊娠大鼠給予非那雄胺所產(chǎn)生的上述毒性系該類(lèi)藥物（5α-還原酶抑制劑）藥理作用的結果，與先天性缺乏5α-還原酶男嬰所報道的畸形相似。恒河猴在妊娠期口服非那雄胺2mg/kg/天（同上，相當于人日用劑量5mg的20倍），雄性胎仔出現外生殖器畸形。所有致畸研究中，本品對雌性后代沒(méi)有致畸作用。

　　給予非那雄胺80MG/KG/天的雄性大鼠與未給藥雌性大鼠交配所生育的子代大鼠中未觀(guān)察到與藥物相關(guān)的效應。大鼠妊娠末期和哺乳期給予非那雄胺3MG/KG/天（同上，相當于人日用劑量5MG的30倍）導致第一代雄性后代生育能力輕度下降，對雌性后代沒(méi)有影響。

　　致癌性：

　　SD雌、雄大鼠分別連續24月給予給予非那雄胺320和160MG/KG/天（同上計算，分別相當于臨床推薦量的274和111倍），沒(méi)有出現致瘤效應。在為期19個(gè)月的致癌研究中，非那雄胺250MG/KG/天（同上，相當于人日用劑量5MG/KG/天的228倍）給藥CD-1雄性小鼠睪丸間質(zhì)細胞腺瘤的發(fā)生明顯升高。小鼠給予非那雄胺25MG/KG/天或大鼠劑量超過(guò)40MG/KG/天時(shí)，兩種動(dòng)物睪丸間質(zhì)細胞增生發(fā)生率均明顯升高；睪丸間質(zhì)細胞增生的發(fā)生率與血清LH水平正相關(guān)。大鼠和犬分別給予本品20和45MG/KG/天（同上，相當于人日用劑量5MG的30和350倍）1年或2.5MG/KG/天（同上，相當于人日用劑量5MG的2.3倍）19個(gè)月，沒(méi)有出現與給藥的相關(guān)的睪丸間質(zhì)細胞增生。

(責任包括:林嘉欣)